Prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l’ovaire Journées de cancérologie gynécologique Nouvelle Calédonie –Octobre 2004 E.Camus Association Calédonnienne de Gynécologie

L’association calédonienne de gynécologie remercie les laboratoires : Astra-Zeneka Aventis Beaufour-Ipsen international Bristol-Myers Squibb Janssen-Cilag Iprad Médi-Services Novartis Nutricia Organon Pierre Fabre Oncologie Roche Takeda Théramex Journées de cancérologie gynécologique Nouvelle Calédonie –Octobre 2004

BRCA1 BRCA2 17q21 2cM King, 1990 BCLC, 1993 Skolnick, 1994 13q12 Stratton, 1995 Stratton, 1994

Les gènes de prédisposition Transmission dominante, une seule branche parentale Branche maternelle ou paternelle Fonction : Tumeur suppressive Larges gènes, séquences codantes de grande taille, plus de 1 500 mutations des gènes BRCA1 et BRCA2

Les gènes de prédisposition Risque tumoral majeur (multiplié par un facteur 8-10) Répartition dépend de l’âge car les cancers héréditaires représentent 36 % des cancers de la femme jeune contre 1% à 80 ans 10 20 30 40 50 60 70 80 80 ans Risque cumulé de cancer du sein (%), Claus et al, 1991 38 % à 50 ans 67 % à 80 ans

Les gènes de prédisposition Les femmes porteuses d’une mutation ont : - un risque de 40 à 85% de développer un cancer du sein avant 70 ans, ce risque est de 10 % dans la population générale - un risque de 10 à 63% de développer un cancer l’ovaire avant 70 ans, ce risque est de 1 % dans la population générale

Risque différent selon le gène Le risque de cancer du sein à 70 ans est de : 65% pour BRCA1 et 45% pour BRCA2 Le risque de cancer de l’ovaire à 70 ans est de : 39% pour BRCA1 et 11% pour BRCA2 Le risque de cancer du sein avant 45 ans est de : 25% pour BRCA1 et 7% pour BRCA2 Le risque de cancer de l’ovaire avant 45 ans est de : 10% pour BRCA1 et 1% pour BRCA2

Epidémiologie Le nombre de ces cancers liés à une prédisposition génétique est de 5% alors que 20% ont une histoire familiale En France, cela représente 2000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 cancers de l’ovaire La fréquence des personnes porteuses d’une mutation de BRCA1 et BRCA2 est estimée entre 1 personne sur 300 et 1 personne sur 800, soit 17 000 à 45 000 femmes ayant de 30 à 69 ans

Contribution des gènes BRCA1 et BRCA2 : résultats d’études de liaison génétique Ford et al, Am J Hum Genet,1998

Epidémiologie Cas des familles présentant un syndrome particulier Moins de 1% de l’ensemble des cancers du sein Maladie de Cowden ou maladie des hamartomes multiples Dominant, gène PTEN Le syndrome de Li et Fraumeni : formes familiales de sarcomes, de cancer du sein et de tumeurs cérébrales Mutations constitutionnelles du gène p 53

Historique En 1998, premières recommandations Inserm-FNCLCC Depuis, plus de 2500 références sur ce sujet Nouvelle réunion d’experts associant Inserm, Anaes et le groupe SOR de la FNCLCC

Deux types de tests génétiques Test du cas index Test d’un apparenté lorsqu’une mutation a été identifié

Test du cas index Long, car nécessité de cribler l’ensemble du ou des gènes impliqués Etape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée mais 35% sein-seul non liée à BRCA1/2 et sensibilité de détection de 70%  un résultat négatif diminue la probabilité de prédisposition de 50%)

Test d’un cas apparenté Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas index (indication non limitée) Résultats obtenus en quelques semaines Signification claire d’un résultat négatif

Identification des cas liés à une mutation Caractéristiques anatomopathologiques Non prise en compte ovaire borderline, ovaire non adénocarcinome, sein lobulaire in situ, sein non adénocarcinome Prise en compte carcinose péritonéale, sein canalaire in situ, cancer médullaire, sein bilatéral, multifocale, RE- et grade 3 avant 40 ans

Identification des cas liés à une mutation Caractéristiques de la personne Histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire même branche paternelle ou maternelle Age jeune au diagnostic de l’atteinte (critère suffisant avant 30 ans) Association de cancer chez une seule personne un cancer du sein et de l’ovaire Cancer du sein chez l’homme forte VP

Critères retenus pour test génétique Expertise collective INSERM-FNCLCC ; ASCO : -> situation retenue probabilité de prédisposition du cas index > 25% Soit probabilité d’identifier une mutation BRCA1/2 en routine -> à 10 % - 16% mais toute situation familiale mérite une consultation d’oncogénétique

Quelle prise en charge des femmes à risque Quelle prise en charge des femmes à risque ? Expertise INSERM-FNCLCC (1998) Test génétique 25 Mammographie 20 Ovariectomie 20 40 Mammectomie 20 60 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% Risque cumulé de cancer du sein ou de l’ovaire Contre-indiqué Proposé Recommandé

A quelles situations familiales correspond une probabilité de prédisposition > 25 % 1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un lien de premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale, quelque soit l’âge au Dg, 2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier degré dont - 1 cas avant 40 ans ou - 1 cas masculin 3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas T sein chez un premier degré

Indications individuelles plus discutables 1/ Association d’un cancer du sein ou d’un cancer primitif de l’ovaire 2/ Cancer du sein de type médullaire 3/ Un cancer du sein très indifférencié chez une femme de 40 ans ou moins 4/ caractère bilatérale non retenu (recul insuffisant)

Identification des familles pouvant justifier de consultation génétique Situation Poids MCD de BRCA dans la famille 5 Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3 Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2 Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1 Cancer du sein chez un homme Cancer de l’ovaire SCORE : 5 et plus : excellente indication 3 et 4 : indication possible 2 et moins : utilité médicale faible Adresser le membre qui a eu l’atteinte la plus précoce

Expertise collective INSERM - FNCLCC : « Risques héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire: quelle prise en charge ? » *cancérologues, chirurgiens, épidémiologistes, généticiens, endocrinologues, radiologues, psychologues, sociologues, juristes * analyse des connaissances (mai 1997) * recommandations : tests, prévention des risques mammaires et ovariens, études à mettre en place Les éditions INSERM, 1998 Annals of Oncology, 1998

Prise en charge du risque mammaire Expertise INSERM-FNCLCC Examen clinique recommandé biannuel dès 20 ans Mammographie recommandée annuelle dès 30 ans (ou 5 ans avant la T initiale) face, oblique externe, double lecture complétée éventuellement par l’échographie Intérêt de l’IRM ++ Mammectomie prophylactique proposée âge > 30 ans mammectomie totale avec reconstruction information, entretien Psy, réflexion 6 mois décision pluridisciplinaire

Prise en charge du risque mammaire Expertise INSERM-FNCLCC La mammectomie prophylactique doit être proposée si le risque est supérieur ou égal à 60% avec une mutation pathogène réduction de 90 % du risque En l’absence de chimioprévention, accepter uniquement une stratégie de dépistage 80 % des femmes suivies auront un cancer le dépistage réduit la mortalité de 30 à 50 % environ 20 % des femmes vont mourir Chez l’homme BRCA 2 +  cancer du sein 4%, pas de recommandation particulière

Prise en charge du risque ovarien Expertise INSERM-FNCLCC Examen pelvien recommandé biannuel dès 35ans Echographie recommandée dès 35 ans, annuelle transvaginale, Doppler pulsé début de cycle Ovariectomie prophylactique recommandée (BRCA 1 positif, protection non absolue) dès 40 ans, ou 35 ans si plus désir d’enfant information, entretien Psy, réflexion > 3 mois traitement hormonal substitutif