Mécanismes psychologiques et neuronaux impliqués dans la perception du temps (2) Viviane Pouthas Unité de Neurosciences Cognitives LENA-CNRS UPR 640 Hôpital de la Salpêtrière, 47 Boulevard de L’Hôpital 75651 Paris Cedex13 FRANCE Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Les modèles basés sur des détecteurs de coïncidence Les intervalles de temps auxquels les animaux ou les sujets humains doivent s’adapter sont de l’ordre de quelques fractions de secondes à quelques minutes : ce sont des durées qui sont habituellement plus longues que celles correspondant aux fréquences de décharge des neurones ou des périodes d’oscillations. C’est pourquoi des modèles de détecteurs de coïncidence ont été proposés Dans ces détecteurs de coïncidence, une rangée d’oscillateurs ou un ensemble de neurones changent d’état (ou déchargent) fréquemment avec une période caractéristique. Donc, différents neurones déchargent à des rythmes différents et des oscillateurs ont différentes périodes. Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Un temps, t, est représenté par un ensemble d’oscillateurs qui sont en phase au début et à la fin de l’intervalle Groupe de 6 oscillateurs dont l’activité est représentée par des barres noires. Dans cet exemple les oscillateurs 1, 3 et 6 sont sélectionnés parce qu’ils sont synchrones au début (to) et à la fin (t1) de l’intervalle à mémoriser. Ces trois oscillateurs sont à nouveau actifs au temps t2, double de l’intervalle to – t1 (d’après Miall, 1992). Remarque: des temps différents sont représentés par des coïncidences d’oscillateurs différents (le nombre de ces oscillateurs peut varier). Les oscillateurs dont les périodes sont proches ne sont pas nécessaires: il suffit que quelques oscillateurs soient actifs au même moment.

le Striatal Beat Frequency model (SBF) Le modèle de Miall (Beat Frequency Model) est à la base de celui développé très récemment par Matell and Meck (2000): le Striatal Beat Frequency model (SBF) C ’est un modèle qui semble plausible physiologiquement: le mécanisme de base est le suivant: des cellules striatales « les spiny neurons » sont des détecteurs de coïncidence d’oscillations corticales Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Coincidence-detection model of interval timing Periodic Firing Rates Cortex (glutamate) Activation of 3 out of 5 oscillatory inputs at the time designated by the arrow. The synapses which are activated at the time of reinforcement will be strengthened by dopamine-modulated LTP. Thalamus (glutamate) D2 inhibitory D1 excitatory Substantia Nigra Pars Compacta (dopamine) Globus Pallidus (GABA) Striatal Spiny Neuron (GABA) Subthalamic Nucleus (glutamate) time Entopeduncular Nucleus/ Substantia Nigra Pars Reticulata (GABA) Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Des afférences principalement du cortex et dans une moindre mesure du thalamus projettent sur le striatum. Ce sont de 10 000 à 30 000 axones séparés qui convergent sur un seul « spiny neuron » (règle de convergence). La dopamine jouerait un rôle ou dans la modulation de l’activité striatale induite par les inputs corticaux ou thalamiques ou servirait à moduler le seuil de détection des coïncidences par une action sur les inter-neurones striataux Deux chemins pour les efférences de ces neurones: - le chemin direct : projections directes sur le globus pallidus interne (entopeduncular nucleus) et la substantia nigra pars reticulata. Ces deux structures jouent le rôle de relais vers le thalamus. - le chemin indirect passe à travers the globus pallidus externe et le noyau sub-thalamique. Ce chemin indirect pourrait servir à contrer les effets inhibiteurs du striatum sur les noyaux de sortie des ganglions de la base, et fournir un output excitateur en retour vers le cortex et le striatum. Etant donné que de 10 000 à 30 000 inputs corticaux/thalamiques font synapse sur chaque “spiny neuron” et que seulement 150 inputs simultanés sont nécessaires pour déclencher une décharge de ce neurone, de nombreux patterns d’activité corticale peuvent la déclencher.

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 décharge après apprentissage apprentissage de plusieurs durées sélection des inputs synaptiques par la potentiation à long terme (LTP) et/ou dépression à long terme (LTD) : sélection des patterns renforcés. Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 From Matell et Meck …. To summarize, the possibility exists that striatal spiny neurons act as “perceptrons”, integrating a very large number of different inputs, and responding selectively to particular reinforced patterns….(dopamine-based synaptic strengthening at times of biological significance). Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 ZONES DU TEMPS ? trois structures cérébrales impliquées dans la perception du temps et le timing moteur: - cervelet - striatum - cortex frontal Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 ZONES DU TEMPS ? le cervelet études neuropsychologiques: patients présentant des lésions du cervelet discrimination difficile des durées brèves et frappes dans des tâches de « tapping » très irrégulières études utilisant la Tomographie par Emission de Positons (TEP) ou Image par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) augmentation du débit sanguin cérébral dans les hémisphères cérébelleux et dans le vermis pour discrimination de durées brèves ou synchronisation à des rythmes visuels et auditifs Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

le système nigro-striatal ZONES DU TEMPS ? le système nigro-striatal données pharmacologiques chez l ’animal distorsions dans l ’estimation de la durée (sous ou sur estimation) à la suite de perturbations par des drogues (agoniste ou antagoniste) de la fonction dopaminergique lésions du système intégrité nécessaire à la perception du temps : lésion de la substantia nigra pars compacta (SNPC) et des ganglions de la base (putamen et noyau caudé) élimine toute possibilité de « timing » études neuropsychologiques : patients parkinsoniens comportement temporel altéré études en imagerie cérébrale augmentation significative du débit sanguin dans cette région lorsque évaluation de durées ou continuation d’une cadence apprise Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 ZONES DU TEMPS ? le cortex frontal données pharmacologiques chez l ’animal altération de la mémoire de la durée par perturbation de la fonction cholinergique études neuropsychologiques : patients présentant des lésions frontales (bilatérales ou unilatérales droites selon les études) distorsions dans les estimations de la durée et difficultés à produire des séquences rythmiques (en cas de lésions du cortex prémoteur latéral et de l ’aire motrice supplémentaire, AMS) études en imagerie cérébrale implication du cortex frontal droit et de l ’AMS pour discrimination et production de durées brèves Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Interval Timing Circuits Cortical-Striatal loops Upon recognition of a previously reinforced cortical activity state, the striatal spiny neuron fires, inhibiting the basal ganglia output structures and thereby disinhibiting the thalamus, allowing excitation of the cortex that could effectively engender a particular response, and/or alter the striatal activation. The choice of the response could be based on the current state of the cortex, the specific area or type (burst firing) of striatal activation or a combination of the two. Furthermore, by activation of the indirect pathway, the system has an effective gain control for response modulation. Frontal Cortex ACh Glu Glu Glu Striatum Thalamus D 1 D 2 GABA SP GABA Enk Glu DA GP E GABA Glu GP Glu I STN SN SN C R GABA

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 et le cervelet ? Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 GIBBON et al., 1997 Cerebral cortex Prefrontal Premotor/Motor IO PN Limbic Thalamus VA VApc VLm/VLa VLa/VLac Striatum GPi GPe Cerebellum Subthalamus Red N RetN VN SNc Output Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 A partir des travaux récents de Ivry…. Trois points : Relations entre les ganglions de la base et le cervelet: Une des hypothèses est que le système nigro-striatal sous-tendrait l’expérience subjective du passage du temps dans la gamme de durées des secondes, le cervelet serait essentiel pour la représentation des intervalles de l’ordre de dizaines à des centaines de millisecondes (Ivry, 1996). De plus, les deux systèmes seraient complémentaires: le système cérébelleux (dont les représentations temporelles sont limitées) serait lié au système nigrostriatal lorsque la tâche requiert la représentation d ’intervalles plus longs. Dans ce cas, des processus d ’attention soutenue et de mémoire de travail seraient associés. (voir Mangels & Ivry, 2001). Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Les relations entre le cervelet et le cortex préfrontal: dans la perception du temps ont été explorées dans des études récentes qui ont directement comparé la performance de patients avec des lésions soit cérébelleuses soit frontales (Casini & Ivry, Shimizu,1998). Les résultats ont suggéré que les lésions du cervelet ont affecté directement la capacité à encoder la durée, alors que les lésions frontales ont altéré les capacités à maintenir et manipuler ces représentations en mémoire de travail. Prédominance de l’hémisphère droit: lors de la comparaison entre un stimulus test et un stimulus standard et de la prise de décision. (Handy, Gazzaniga et Ivry, 2003, recherche avec le patient split-brain, J.W.) Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Question importante: spécificité de ces zones pour traiter l ’information temporelle? Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Rao et al., 1997 Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Experimental paradigm Discrimination of duration Standard 6 times 700 ms 15 cd/m² Stimulus 490 ms 595 ms 700 ms 805 ms 910 ms 100 trials «Yes, it is the standard» Right button press Participant’s response «No, it is not the standard» Left button press Discrimination of intensity Standard 6 times 15 cd/m² 700 ms 100 trials Stimulus 29 cd/m² 3 cd/m² 7 cd/m² 15 cd/m² 22 cd/m² «Yes, it is the standard» Right button press Participant’s response «No, it is not the standard» Left button press Control: to press one of the two keys at random when the LED went off

RESULTS: DURATION - INTENSITY COMPARISON SMA Putamen left Frontal right Frontal right Frontal Insula left Premotor left Parietal right Parietal left Temporal right Temporal Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Ferrandez et al. 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 CONCLUSIONS (1) La comparaison durée moins intensité montre l’activation d’un réseau complexe, non seulement pour le groupe de sujets mais également pour chaque individu. Les régions impliquées dans ce réseau forment plusieurs sous- réseaux. SMA et putamen SMA est activée spécifiquement dans la tâche de durée. SMA reçoit des afférences du putamen et projette également dans cette structure rôle dans mécanismes de timing Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 CONCLUSIONS (2) Réseau cortical Activation du cortex préfrontal ventrolatéral avec le cortex pré- moteur: pourrait jouer un rôle dans la remise à jour de la mémoire de l’information temporelle et les processus de comparaison. Le cortex pariétal pourrait sous-tendre les processus d ’attention soutenue (pendant l ’évaluation de la durée du stimulus). En résumé, la SMA et le putamen pourrait sous-tendre les processus de codage temporel (l ’horloge), et le réseau fronto-pariétal pourrait être impliqué dans les processus et opérations mnésiques nécessaires à la comparaison de la durée en cours et d ’une durée préalablement mémorisée Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Toutefois pas de réponse définitive à la question de la spécificité des structures cérébrales pour le traitement de l ’information temporelle: Les ganglions de la base sont également impliqués dans les fonctions motrices. Le réseau fronto-pariétal est impliqué dans des processus attentionnels et mnésiques indépendamment de la dimension du stimulus que l ’on traite. L’examen des résultats des études EEG ont conduit au choix d’une autre stratégie pour aller plus loin dans la spécification des structures sous-tendant le traitement de l ’information temporelle: - Ils montrent une relation entre des variations dans la performance temporelle et des changements dans les potentiels lents : l ’amplitude de la Variation Contingente Négative (VCN) est plus importante et la latence de sa résolution plus tardive lorsque les intervalles de temps dont il faut estimer la durée sont plus longs ou sont jugés tels. - Ces résultats suggèrent que l ’activité dans le cerveau augmente avec la durée à estimer. Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 OBJECTIF Nous avons utilisé l ’IRMf mono-événementielle afin de chercher quelles étaient les structures cérébrales du réseau sous-tendant l ’estimation temporelle dont l ’activité était modulée en fonction de la durée à estimer HYPOTHESE Nous faisions l ’hypothèse que les ganglions de la base et la SMA pourraient être plus actives lors de l ’estimation de durées longues par rapport à des durées courtes. Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

EXPERIMENTAL PARADIGM ESTIMATION STANDARD C (450 ms) NON STANDARD (SHORTER) (325 ms) NON STANDARD (LONGER) (575 ms) 200 ms L (1300 ms) (975 ms) (1625 ms) CONTROL L

ESTIMATION / NON ESTIMATION Anterior Cingulate Right Caudate SMA EFFECT SIZE SUBJECT Pouthas et al., 2001; 2003

ESTIMATION LONG / ESTIMATION COURT Anterior Cingulate Right Caudate 4 8 1 2 3 5 6 4 8 1 2 3 5 6 SMA 4 8 1 2 3 5 6 4 8 1 2 3 5 6 4 8 1 2 3 5 6 EFFECT EFFECT SIZE SIZE SUBJECT SUBJECT Pouthas et al., 2001; 2003

RIGHT CAUDATE NUCLEUS (12, 18, 15) RIGHT INFERIOR FRONTAL (51, 12, 15) LONG DURATION ’ L ' CONTROL SHORT DURATION ' C ' CONTROL SMA (6, 12, 57) ANTERIOR CINGULATE (12, 30, 27) NORMALIZED EFFECT SIZE NORMALIZED EFFECT SIZE TIME (sec) RIGHT CAUDATE NUCLEUS (12, 18, 15) RIGHT INFERIOR FRONTAL (51, 12, 15) NORMALIZED EFFECT SIZE NORMALIZED EFFECT SIZE LEFT LATERAL PREMOTOR CORTEX (-51, 3, 48) RIGHT LATERAL PREMOTOR CORTEX (51, 9, 42) NORMALIZED EFFECT SIZE NORMALIZED EFFECT SIZE

Résumé et Conclusions (1) augmentation de l ’activation lors de l ’estimation de durées longues dans : le noyau caudé, la SMA, le cingulum antérieur, le cortex prémoteur activité soutenue pendant tout l ’intervalle indexe un rôle crucial dans la perception et l ’évaluation du temps pas d ’augmentation du signal dans : le cortex préfrontal dorsolatéral, le cortex pariétal inférieur structures activées de façon plus transitoire, ce qui suggère un rôle non spécifique Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Viviane Pouthas CNRS, UPR 640

Résumé et Conclusions (2) le noyau caudé et la SMA processus d ’accumulation le cingulum antérieur attention dirigée vers la tâche de perception du temps le cortex prémoteur maintien temporaire de l ’information temporelle récupérée en mémoire de référence Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 Viviane Pouthas CNRS, UPR 640

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 décours temporel et résolution spatiale FUSION EEG-TEP Pouthas et al., 2000 Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 200ms Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 2µv eff. 200 ms Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003 confrontation des études de psychologie cognitive, de neuropsychologie et d ’imagerie cérébrale mécanismes qui sous-tendent la perception du temps pour conclure … Futur fusion des données spatio-temporelles identification des propriétés dynamiques des réseaux : décours temporel et synchronies (locales et à longue distance) Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003

Futur Dissocier ce qui relève de la variable temporelle de ce qui dépend de la variable motrice (patients parkinsoniens) Corrélations entre timing perceptif et timing moteur Études comportementales et en imagerie cérébrale

Interval Timing Circuits Futur Interval Timing Circuits Cortical-Striatal loops Frontal Cortex ACh Glu Glu Glu Medial Temporal Lobe Hippocampus Striatum ACh Thalamus D 1 D 2 GABA SP GABA Enk Glu DA GP E GABA Glu GP Glu I STN SN SN C R GABA

Ecole "Temps et cerveau", Concarneau 17-30 Aout 2003