INTOXICATION AUX DIGITALIQUES DESC Réanimation médicale Décembre 2006 I augmente en raison vieillissement de la population Mortalité 20%avant immunothérapie Decouchon Corinne

LES DIGITALIQUES Utilisation largement répandue Traitement : FA, TV et insuffisance cardiaque congestive Molécules à index thérapeutique étroit doses thérapeutiques doses toxiques Digitoxine 15 à 25 ng/ml > 30 ng/ml Digoxine 0.8 à 2 ng/ml > 2.5 ng/ml Grande variabilité de la réponse entre les patients Multiples interactions médicamenteuses Modification des propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique transmembranaire des ions

Action cardiaque par blocage de la pompe Na+, K+ / ATPase Il existe un transfert extra-cellulaire du potassium et une inhibition de l’entrée du potassium dans la cellule L’activité de cette pompe est couplée à l’échangeur passif Na+/Ca2+ Son blocage provoque une  Ca2+ intracellulaire  activité inotrope + Equilibre maintenu par un passage actif de 3 Na contre 2 K en présence ATP et Mg I : aug force contraction; Ch : diminution FC; dromotrope : diminution vit conduction atrio-vrentriculaire; bathmotrope : aug excitabilité musculaire La pompe ionique maintien le gradient naturel transmembraneux NA/K; le gradient de Na sert de source d’énergie pour l’échangeur NA/CA2 qui pompe pendant la repolarisation le CA hors de la cellule inotrope + chronotrope – dromotrope – bathmotrope + ACTION

et Ca ++ intracellulaires Retentissement sur échanges Na+/Ca++ blocage pompe Na/K ATPase Augmentation Na+ et Ca ++ intracellulaires

PHARMACOCINETIQUE DES DIGITALIQUES Glucosides digoxine digitoxine deslanoside Spécialités ½ vie Durée action Excrétion Biodisponibilité Volume de distribution Digoxine Hemidigoxine 30H 4 à 7 j Urines 60% 5.61 l/kg Digitaline 110H 14 à 21j Bile (90%) 100% 0.46 l/kg Cedilanide 36H Persistance des risques vitaux après prise toxique : 36H pour digoxine, 5 jours pour digitoxine

FACTEURS INFLUENCANT LES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES Insuffisance rénale (digoxine), hépatique (digitoxine) Personnes âgées +++ Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypercalcémie Sensibilité du myocarde aux digitaliques troubles du rythme ventriculaire Interactions médicamenteuses / digitaliques  absorption digestive : hypolipémiants, antiacides  toxicité cardiaque favorisant l’hyperexcitabilité ventriculaire sels de calcium, B stimulants, hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs)  taux circulants par diminution biotransformation et/ou élimination : inhibiteurs caciques, antiarythmiques (quinidines, amiodarone)

PHYSIOPATHOLOGIE INTOXICATION Inhibition pompe ATPase membranaire Hyperkaliémie extracellulaire Traduction déplétion potassique intracellulaire Ingestion massive à but suicidaire Erreur poso; mésusage chez l’enfant Anomalies électrocardiographiques Augmentation automaticité des fibres de Purkinje et de l’excitabilité, diminution de la vitesse de conduction et de durée de la période réfractaire des cellules atriales et ventriculaires

CLINIQUE INTOXICATION DIGITALIQUES Intervalle libre 6 H Atteinte digestive (80%) Nausées, vomissements Diarrhée, douleurs abdominales Infarctus mésentérique (vaso+ vaisseaux mésentériques) Résistance atropine Action des antidotes Signes neurosensoriels Troubles visuels : vision floue, photophobie, dyschromatopsie, scotomes scintillants Complications neuropsychiatriques : confusion, céphalées, myalgies, agitation, angoisse voire accès délire aigu Pression artérielle longtemps conservée (tonus vaso+)

ANOMALIES ECG INTOXICATION DIGITALIQUES Troubles de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire, et intra-ventriculaire Bradycardie extrême avec désynchronisation des périodes réfractaires Troubles de l’automatisme Ré-entrées ventriculaires, TV ESV bigéminées, polymorphes Rythme jonctionnel accéléré Foyers ectopiques, phénomènes de ré-entrées Troubles de la repolarisation Asystolie FV Ondes T aplaties, négatives Abaissement du point J avec sous ST Raccourcissement du QT

Imprégation digitalique Segment ST déprimé Onde T biphasique

Bradycardie sans onde p visible avec un échappement jonctionnel faisant suite à une intoxication digitalique.

INTOXICATION DIGITALIQUES Décès par Fibrillation ventriculaire : 65 % Asystolie prolongée : 25% Insuffisance circulatoire sévère : 10% Infarctus mésentérique : 5% Facteurs pronostiques : âge > 60 ans sexe masculin cardiopathie préexistante survenue d’un BAV dose supposée ingérée hyperkaliémie > 4.5 mmol/l Hypokaliémie = facteur aggravant DANGER : arrêt cardiaque Adulte : dose > 10 mg Enfant : dose > 4 mg Dosage > 10 ng/ml

Le dosage ne doit pas retarder le traitement DIAGNOSTIC Circonstances cliniques : intoxication suicidaire, surdosage accidentel, interactions médicamenteuses … Données examen clinique et ECG Confirmation définitive : mesure de la concentration plasmatique selon une méthode immunologique spécifique Interprétation fiable après H4, H6 Délai < 1H Pronostic lié à la concentration par l’intermédiaire des troubles cardiaques Le dosage ne doit pas retarder le traitement

TRAITEMENT INTOXICATION DIGITALIQUES Monitoring cardiaque continu Lavage gastrique avant H2 Charbon activé : 50g / 8H pendant 24H pour digoxine, plusieurs jours pour digitoxine (circulation entéro-hépatique) Corrections prudentes de toutes les anomalies ioniques et de l’équilibre acido-basique Hyperkaliémie réfractaire aux traitements habituels Si bradycardie : atropine 1 mg IVD, à renouveler Pour maintenir une activité suffisante et éviter l’asystolie ou la survenue de troubles du rythmes ventriculaires d’échappement

Et le digidot … Antiarythmiques inefficaces, voire dangereux efficacité inconstante de la lidocaïne Contre indication des catécholamines Entraînement électrosystolique : bradycardies extrêmes, résistantes à l’atropine, en cas de non disponibilité du traitement antidote  Risque d’induction d’une arythmie ventriculaire (injection de lidocaïne avant) Dialyse : efficacité limitée Grand volume de distribution, fort taux de liaison tissulaire Et le digidot …

ANTICORPS Fab ANTI-DIGITALIQUES = ANTIDOTE Fixation par les anticorps de la digoxine intravasculaire libre Formation de complexes immuns stables, permettant de masquer les sites moléculaires du toxique  inactivation des digitaliques et réversibilité de la toxicité Action en 30mn; Effet maximal après 3-4H Correction de l’hyperkaliémie et des anomalies ECG en 1 à 4H Administration précoce Fragment antigen biding de l’Ig G détaché par ttt à la papaîne et purifié, obtenu à partir du serum de moutons immunisés AC piège digoxine présente dans compartiment vasculaire, créant un gradient de concentration tissu-sang qui favorise le passage du toxique du compartiment tissulaire vers le compartiment vasc site de distribution des AC  taux plasmatiques;  taux digoxine libre Seul traitement efficace de l’hyperkaliémie associée à une intoxication digitalique

INDICATIONS ANTICORPS ANTI-DIGITALIQUES Neutralisation équimolaire : si présence d’un des facteurs : Arythmies ventriculaires (FV, TV) Bradycardie sévère (<40/mn) résistant à l’atropine Kaliémie > 5.5 mmol/l Infarctus mésentérique Choc cardiogénique Neutralisation prophylactique si présence de 3 des facteurs : Sexe masculin ATCDs cardiovasculaires Age > 55 ans BAV 2 ou bradycardie < 60/mn résistant àl’atropine Kaliémie > 5 mmol/l Si échec de la ½ neutralisation, neutralisation complète

CALCUL DE LA DOSE DE DIGIDOT 1 flacon = 80 mg Fab fixe 1 mg de digoxine ou de digitoxine Calcul à partir de la quantité de la concentration plasmatique ou de la dose supposée ingérée Equation N°1 : Quantité glycosides (mg) = quantité supposée prise (mg)  biodisponibilité Fragments Fab (mg) = quantité prise  biodisponibilité  80 Equation n°2 : Quantité glycosides (mg) = concentration plasmatique (ng/ml)  volume de distribution (l/kg)  Poids (Kg)  10 -3 Fragments Fab = concentration plasmatique  Vd  Poids  80  10 -3

CALCUL DE LA DOSE DE DIGIDOT Glycoside digoxine digitoxine biodisponibilité 0.6 1.0 VD (l/kg) 5.6 0.56 Facteur de conversion: Digitoxine : Concentration en nmol/L X 0.765 = concentration en ng/ml Digoxine : concentration en nmol/l X 0.781 = concentration en ng/ml Traitement curatif : perfusion en 30 mn du digidot ½ neutralisation : perfusion de la moitié de la quantité de digidot en 2 à 6 heures

FACTEURS LIMITANT L’UTILISATION DU DIGIDOT Le coût; 1 flacon = 1000 Euros Disponibilité des anticorps dans les centres médicaux Délai écoulé entre ingestion et arrivée à l’hôpital ½ vie de 10 à 20 H Possibilité de réapparition des signes d’intoxication après l’élimination du digidot Rebond de digoxine libre causé par une redistribution en provenance des tissus; délai : 12 à 72H Nécessité d’une surveillance prolongée si insuffisance rénale Effets indésirables : - hypokaliémie - phlébite - réaction d’hypersensibilité (0.8%)

BIBLIOGRAPHIE A. Dubuc : Intoxication à la digoxine : Pharmactuel. Vol 33 N° 1 Janvier/ Février 2000 B. Megarbane : Intoxication aiguë par les digitaliques : Orphanet, Mars 2003 P. Garcia, M. Belhoula, D. Grimaud : dyskaliémies, conférence d’actualisation de la SFAR 1999 RJ. Flanagan : Fab antibody fragment : Drug Saf. 2004; 27 (14) : 1115-33 DN. Bateman : Digoxin-specific antibody fragments : how much and when? : Toxicol Rev. 2004; 23 (3) : 135-43 DM. Roberts, NA. Buckley : antidotes for acute cardenolide poisening : Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4)