Infection VHC

Rechute tardive ou ré-infection VHC : méta-analyse Base de données MEDLINE et EMBASE : 11 071 patients (66 études) avec RVS24 et suivi > 6 mois (la grande majorité traités par PEG-IFN + RBV) Incidence récurrence VHC 5 ans après RVS24 (%) Faible risque (mono-infectés VHC non UDIV et non prisonniers) 43 études, n = 9 419 Suivi moyen = 4,1 + 2,1 ans Risque élevé (UDIV ou prisonniers) 16 études, n = 819 Suivi moyen = 2,9 + 1,6 ans Co-infectés VIH/VHC 7 études, n = 833 Suivi moyen = 3,1 + 1,2 ans 5 10 15 20 25 30 1,1% (IC 95 % 0,9-1,4%) 13,2% (IC 95 % 9,9-17,2%) 21,7 % (IC 95 % 18,3-25,5%) Inclusion des patients coinfectés VIH/VHC exclusion transplantés hépatiques Le taux considérablement plus élevé de «rechute » tardive VHC chez les sujets à haut risque ou co-infectés VIH suggère qu’il s’agit dans la très grande majorité des cas, de réinfection. Groupe co infecté essentiellement étude MSM Hill A, CROI 2015, Abs. 654

Facteurs de risque de transmission du VHC chez les HSH VIH+ Etude cas-témoins, 5 grands centres VIH aux Pays-Bas (2009-2014) 82 HSH VIH+ récemment infectés par le VHC et 133 HSH VIH+ VHC- Facteurs de risque d’acquisition du VHC (analyse multivariée) Comportement sexuel dans les 6 derniers mois Rapport anal réceptif non protégé Partage de sex toys Fisting non protégé Usage de produits avant ou durant sexe au cours des 6 derniers mois Drogues injectées Drogues intranasales, partage de pailles Caractéristiques cliniques CD4 bas IST avec ulcération (syphilis, herpès génital, LGV) 0,1 1 10 100 Odds Ratio Ne sont pas associés à l’acquisition du VIH : Nombre de partenaires ; Douches anales ; Hémorragies rectales ; Rapports lors de sex party. Vanhommerig JW, CROI 2015, Abs. 674

PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (1) 127 PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (1) Rappels PK SOF est un nucléotide inhibiteur de polymerase NS5B pangénotypique du VHC SOF est une prodrogue phosphoramidate dont le principal métabolite GS-331007 (analogue de l’uridine) est éliminé par voie rénale La forme intracellulaire active est triphosphorylée (007-TP) O H3C CH3 NH P N HO F CES1 CatA HINT1 OH NDPK UMP-CMPK SOF 007-MP Cellule 007-TP Objectif : déterminer la PK intracellulaire (PBMC) du SOF via son métabolite actif SOF-007-TP in vivo chez des patients mono-infectés VHC et étudier l’influence des co-variables (sexe, origine géographique, génotype VHC, score de fibrose et décompensation hépatique) (tests-t non appariés) Rower JE, CROI 2015, Abs. 81

PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (2) 128 PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (2) 45 patients VHC+ : 28 hommes, 5 afro-américains, 29 G1, 31 cirrhose F-F4, 18 décompensés, recevant SOF 400 mg qd depuis 29 j (médiane) en association à PR (n = 4), SMV (n = 7), RBV + SMV (n = 11), RBV (n = 23) Intervalle entre dernière prise et prélèvement : 5,3 h (2,3 - 27,1) Distribution des concentrations intra-PBMCs* des dérivés phosphorylés du SOF 200 400 600 800 1 000 2 000 4 000 6 000 8 000 007 (fmol/106 cellules) 007-MP 007-DP 007-TP 220 (51,5 - 846) 2 < LOQ 70,2 (25,8 - 275) 16 < LOQ 859 (54,5 - 6 756) fmol/106 cellules Médiane (extrêmes) * par LC-MS/MS à partir de 2 x 106 PMBC/échantillon Pas de différence selon race, age, sexe, présebce d’une cirrhose compensée ou non, poids ou clairance de créat Aucune des co-variables étudiées n’influence les concentrations intracellulaires du SOF-007 Rower JE, CROI 2015, Abs. 81

PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (3) 129 PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (3) Profils PK intra-PBMCs du SOF-007-TP actif Concentrations intra-PBMCs du 007-TP + SMV 10 20 30 2 4 6 8 Heures In 007-TP (fmol/106 cellules) t1/2 = 26,0 h Non Oui Avec SMV 2 000 4 000 6 000 8 000 007-TP (fmol/106 cellules) p = 0,01  135 % Conclusions SOF-007-TP présente une longue demi-vie intra-PBMC (26 h) à rapprocher de celle mesurée dans des hépatocytes in vitro (38 h) (Sofia MJ, J Med Chem 2010) SMV majore non seulement l’exposition plasmatique de SOF ( 216 %) probablement par inhibition des P-gp mais aussi les expositions intra-PBMC de 007-MP ( 85 %) et 007-TP ( 135 %) lesquelles persistent après ajustement sur le score de fibrose et la décompensation hépatique Aucune interaction avec RBV Rower JE, CROI 2015, Abs. 81

132 Trithérapie anti-VHC : impact du délai pour atteindre la suppression virologique sur la RVS12 (1) Analyse post-hoc des essais phase 2 et 3 SAPPHIRE-I et -II, PEARL-II, -III, -IV et TURQUOISE-I, -II qui ont évalué : Ombitasvir + Paritaprevir/r + Dasabuvir Objectif : explorer l’association entre le 1er temps de suppression de la CV VHC et l’obtention de la RVS12 RVS12 en fonction du temps pour atteindre CV VHC < 15 UI/ml 91/93 8/8 463/474 26/27 1050/1076 18/19 372/379 6/6 Délai pour CV < 15 UI/ml (sem.) % 98 100 96 95 20 40 60 80 S1 S2 S4 S6+ Mono- infectés VHC Co- infectés VHC/VIH Ombitasvir (OBV) = inhibiteur de la NS5A du VHC. Paritaprevir (PTV)/r = inhibiteur protéase du VHC. Dasabuvir (DSV) = inhibiteur non nucléosidique de la NS5B du VHC. Wyles D, CROI 2015, Abs. 147

133 Trithérapie anti-VHC : impact du délai pour atteindre la suppression virologique sur la RVS12 (2) Facteurs non associés au délai pour obtenir la suppression virologique : cirrhose, sujet noir, réponse nulle à un traitement antérieur par PR et génotype IL28 La CV VHC à J0 est le seul facteur qui impacte le délai d’obtention de l’indétectabilité de la CV mais n’influence pas l’obtention de la RVS12 Pourcentage cumulé de patients avec une CV VHC < 25 UI/ml (%) 20 40 60 80 100 < 6,35 6,35-6,70 6,71-7,03 > 7,03 1 2 3 4 p < 0,001 CV VHC à J0 (log10 UI/ml) Semaines Wyles D, CROI 2015, Abs. 147

DCV 60 mg qd + ASV 100 mg bid+ P + R 134 Essai ANRS HC30 : daclatasvir + asunaprevir + PR chez les co-infectés VHC/VIH (1) Daclatasvir (DCV) = inhibiteur de la région NS5A du VHC (pangénotypique) Asunaprevir (ASV) = inhibiteur de protéase du VHC (génotypes 1 et 4) Etude phase 2 pilote, ouverte, simple bras, multicentrique, 75 patients VIH+ VHC+ génotype 1 ou 4 non répondeurs à une PR antérieure Infection VIH CV < 400 c/ml depuis au moins 3 mois Traitement ARV comprenant RAL depuis au moins 1 mois Infection VHC 27 patients avec cirrhose (> 14,5 kPa ou F4) Critère principal = RVS12 Induction P + R DCV 60 mg qd + ASV 100 mg bid+ P + R Quadrithérapie RVS12 RVS24 S0 S4 S16 S28 S40 S52 Répondeurs nuls à interferon ribavirine Piroth L, CROI 2015, Abs. 146

RVS12 = 92,6 % chez les patients avec cirrhose 135 Essai ANRS HC30 : daclatasvir + asunaprevir + PR chez les co-infectés VHC/VIH (2) RVS12 (%) Quand est-il traitement sans interferon et ribavirine chez ces répondeurs nuls ? Bonne réponse pour génotype 1b avec seulement dacla + asunaprevir Par contre insuffisant RVS 36 % 1a Place réduite dans l’arsenal car utilise interferon autre association possible interressant en sauvetage cirrhotique et geno 4 RVS12 = 96,0 % (72/75) (IC 95 % = 91,6-100) RVS12 = 92,6 % chez les patients avec cirrhose 2 patients en EV avec sélection de mutations de résistance : NS3 = R155T/R + D168V et NS5A = R30E NS3 = D168T et NS5A = Y43N 4 arrêts (5 %) = 3 pour complications infectieuses dont 1 décès et 1 arrêt pour chimiothérapie anti-cancéreuse Piroth L, CROI 2015, Abs. 146

136 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (1) Objectif : réduire la durée de traitement en combinant des anti-VHC oraux d’activité pangénotypique, agissant à différentes étapes du cycle du VHC Sofosbuvir (SOF, inhibiteur nucléotidique NS5B) 400 mg qd p.o. Daclatasvir (DCV, inhibiteur NS5A) 30, 60 ou 90 mg qd p.o. selon interactions avec les ARV 203 patients co-infectés VIH-VHC génotypes 1-4 inclus dans 3 cohortes n RVS12 101 DCV 60 mg * + SOF 400 mg qd Naïfs RVS12 Randomisation 2 : 1 50 DCV 60 mg * + SOF 400 mg qd RVS12 Prétraités 52 DCV 60 mg * + SOF 400 mg qd S0 S8 S12 S24 La dose de DCV choisie dans cette étude était sub-optimale pour les IP/r autres que ATV/r. Les données récentes (Eley HIVDART 2014, Poster 63) indiquent que avec DRV/r et LPV/r, la dose de DCV doit être de 60 mg qd. ARN VHC mesuré par Roche HCV COBAS Taqman v 2.0 (limite de détection 25 UI/ml) * Réduction de la dose de DCV à 30 mg qd avec IP/r ; DCV 90mg qd avec INNTI (sauf RPV : 60 mg) Infection VIH-1 Si ARV (199/203 patients = 98 %) : CV < 50 c/ml et CD4 > 100/mm3 Si pas d’ARV : CD4 > 350/mm3 Tous ARV admis sauf association IP/r + INNTI (en dehors de RPV) Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

Prétraités 12 semaines (n = 52) 137 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (2) Caractéristiques à J0 des patients Paramètres Naïfs 12 semaines (n = 101) Prétraités 12 semaines (n = 52) Naïfs 8 semaines (n = 50) Age, médiane (extrêmes) 52 (24 - 71) 57 (43 - 66) 50 (28 - 75) Homme, % 91 83 84 Caucasien / Noir, % 65 /30 60 / 38 56 / 38 Génotype VHC 1a / 1b, % 70 / 12 63 / 21 Génotype VHC 2 / 3 / 4, % 11 / 6 / 1 4 / 8 / 4 2 / 6 / 0 CV VHC, moyenne log10 UI/ml (ET) 6,50 (0,76) 6,52 (0,79) 6,40 (0,71) Cirrhose, n (%)* 9 (9) 15 (29) 5 (10) CV VIH < 50 c/ml, n/N (%) 94/100 (94) 47/49 (96) 45/48 (94) CD4/mm3, médiane (extrêmes) 520 (122 - 1 147) 636 (262 - 1470) 575 (157 - 1430) Darunavir/r** 19 (19) 11 (21) 21 (42) Atazanavir/r ** 12 (23) Lopinavir/r** 3 (6) Efavirenz *** 18 (18) 8 (16) Nevirapine *** 5 (5) 1 (2) Rilpivirine Raltegravir 22 (22) 10 (20) Dolutegravir 3 (3) 4 (8) INTI seuls 2 (4) La dose de DCV choisie dans cette étude était sub-optimale pour les IP/r autres que ATV/r. Les données récentes (Eley HIVDART 2014, Poster 63) indiquent que avec DRV/r et LPV/r, la dose de DCV doit être de 60 mg qd. * Cirrhose diagnostiquée par PBH(METAVIR > F3), Fibroscan (> 14,6 kPa), ou Fibrotest > 0,74 avec APRI > 2 ** Réduction de la dose de DCV à 30 mg qd avec IP/r *** DCV 90 mg qd Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

138 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (3) % RVS12 selon le génotype VHC % G1 (n = 168) Tous patients (n = 203) 80/83 43/44 31/41 98/101 51/52 38/50 12 semaines Naïfs 12 semaines Prétraités 8 semaines Naïfs 12 semaines Naïfs 12 semaines Prétraités 8 semaines Naïfs % % RVS12 du groupe de traitement 8 semaines 20/28 15/19 18/18 20/32 27/34 11/16 3/5 34/44 14/21 7/8 8/10 9/11 Caucasien Noir < 2 106 > 2 106 < 6 106 > 6 106 Oui Non DRV Autres IP INNTI Autres CV VHC, UI/ml Cirrhose Traitement ARV Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

% RVS12 des groupes de traitement 12 semaines 139 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (4) % RVS12 des groupes de traitement 12 semaines % 63/66 31/31 30/30 19/20 33/35 17/17 65/66 34/35 56/58 33/33 42/43 18/19 8/9 14/15 88/90 34/34 18/19 10/11 28/28 12/12 23/25 16/16 24/26 17/17 Caucasien Noir < 2 106 > 2 106 < 6 106 > 6 106 Oui Non DRV Autres IP INNTI Autres CV VHC, IU/ml Cirrhose Traitement ARV % 68/71 32/33 12/12 11/11 11/11 2/2 6/6 4/4 1/1 2/2 1a 1b 2 3 4 Génotype VHC Naïfs Prétraités Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

140 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (5) Conclusion Au total, 97 % de RVS12 après 12 semaines de traitement par DCV + SOF qd chez des patients co-infectés VIH/VHC 97 % pour G1, 100 % G2, G3 et G4 97 % pour les VHC naïfs et 98 % pour VHC prétraités Aucune influence de l’origine géographique, CV VHC à J0, cirrhose ou ARV 76 % de RVS12 après 8 semaines de traitement  proportion des échecs virologiques chez les patients co-infectés VIH/VHC avec  durée de traitement anti-VHC, avec CV VHC à J0 > 2 106 UI/ml et avec DRV/r + DCV 30 mg qd L’initiation du traitement anti-VHC par DCV + SOF n’a pas compromis la réponse virologique du VIH ni conduit à modifier le traitement ARV Bonne tolérance de DCV + SOF Par ses ajustements des doses en fonction des interactions médicamenteuses DCV offre une flexibilité intéressante avec les ARV La dose de DCV choisie dans cette étude était suboptimale pour les IP/r autres que ATV/r. Les données récentes (Eley HIVDART 2014, Poster 63) indiquent que avec DRV/r et LPV/r, la dose de DCV doit être de 60 mg qd. Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

141 Essai ION-4 : sofosbuvir/ledipasvir chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1 et 4 (1) Phase 3, ouverte, multicentrique (Etats-Unis, Canada, Nouvelle-Zélande) S0 S12 S24 SOF 400 mg/LDV 90 mg qd n = 335 Naïfs : 45 % Prétraités VHC : 55 % RVS12 Hommes : 82 % ; noirs : 34 % Génotype 1 (n = 327 ; 98 %) ou 4 (n = 8 ; 2 %) 20 % (n = 67) avec cirrhose compensée Plaquettes > 50 000/mm3, Hb > 10 g/dl, Cl Cr > 60 ml/min CV VIH-1 < 50 c/ml, CD4 > 100/mm3 (médiane : 628/mm3) Traitement ARV : TDF/FTC + EFV 48 % TDF/FTC + RAL 44 % TDF/FTC + RPV 9 % Naggie S, CROI 2015, Abs. 152LB

Selon traitement antérieur 142 Essai ION-4 : sofosbuvir/ledipasvir chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1 et 4 (2) RVS12 (%) Selon traitement antérieur Tous Selon statut cirrhose SOF/LDV 12 sem. Prétraité Naïf Pas de cirrhose Cirrhose 96 95 97 94 60 80 100 321/335 142/150 179/185 63/67 258/268 20 40 2 échecs sous traitement (non observance d’après investigateurs) 10 rechutes 1 perdu de vue 1 décès (toxicomanie iv, endocardite, sepsis) En analyse multivariée, le taux de RVS12 était significativement moindre chez les sujets noirs (RVS12 = 90 %) Tolérance Pas d’arrêt pour EI EI les plus fréquents (> 10 %) : céphalées (25 %), fatigue (21 %), diarrhée (11 %), nausées (10 %) Naggie S, CROI 2015, Abs. 152LB

- réduction facteur 10 fibrose Modélisation de l’effet du retardement de la mise sous traitement sur les évènements hépatiques des patients coinfectés VHC/VIH de la cohorte suisse Cout des traitements VHC limite leur utilisation à certains patients alors que les données d’études en faveur traitement universel Simulation chez coinfectés à partir données de la littérature en faveur - réduction facteur 10 fibrose - réduction facteur 10 décompensations hépatiques - réduction facteur 2.6 cancer Application cohorte suisse 10 % décompensation hépatique, 17 % cancer, 30 % deces liés au VHC Cindy Zahnd Abs 150

Si traitement entre 1 mois et 1 an Modélisation de l’effet du retardement de la mise sous traitement sur les évènements hépatiques des patients coinfectés VHC/VIH de la cohorte suisse Si traitement entre 1 mois et 1 an - 3 % de décès liées au complications hépatique Le retard au traitement de F2 à F3 double la mortatlité hépatique ( 10% versus 5%) Si traitement à partir de F4 versus traitement dès diagnostic la période de contagiosité est multiplié par 4 (5 ans versus 21 ans) Cindy Zahnd Abs 150

En vrac HCV therapeutics : big sticks with big stickers M.G PETERS analyses cout-efficacité montrent presque toutes que traiter quelque soit le niveau de fibrose est cout efficace cout des traitements comparable voir moins cher que traitement du cancer Situation différente d’un pays à l’autre Brésil et Portugal garantissent des volumes de prescription Royaume uni pas de négociation pas de traitement Allemagne négociation par l’état USA négociation par assureurs directement mais choix des traitements ( restriction également dans certains états refus si OH, UDI…)