Hyperalgésie postopératoire A.M.Maitre Département anesthésie réanimation chirurgicale CHU Rouen 26 janvier 2009 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Un patient sur deux connaît des douleurs anormalement intenses dans les 24 H qui suivent une chirurgie Un patient sur cinq qui consulte en centre antidouleur le fait dans les mois qui suivent un acte chirurgical : chronicisation de la douleur. Hyperalgésie : perception accrue d’une douleur pour une stimulation douloureuse Allodynie : perception douloureuse d’une stimulation normalement en dessous du seuil nociceptif. Hyperalgésie et allodynie reflètent une sensibilisation du système nerveux central.

Qu’est-ce l’hyperalgésie? Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse 2 origines: - périph. - centrale Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Physiopathologie

Une lésion tissulaire entraîne libération d’une « soupe périphérique» Lésion tissulaire: Cascades évènements:Destruction cellulaires libérant: K+, Histamine, bradykinine, sérotonine, prostaglandines Les messages nociceptifs naissent au niveau des terminaisons libres Aδ et C Le stimulus agit directement ou par l’intermédiaire des substances libérées hyperalgésie périphérique primaire=hyperexcitabilité du SN périphérique Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Le signal de la douleur gagne la corne postérieure de la moelle Neurones nociceptifs spécifiques activés par Aδ et C Libération de plus de 20 substances, (Substance P , glutamate, aspartate) Neurones convergents Information sur la douleur et la proprioception Hyperalgésie secondaire ou centrale Hyper-excitabilité SNC Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Physiopathologie Mécanismes centraux: Sensibilisation centrale: hyperexcitabilité des neurones nociceptifs médullaires par les acides aminés excitateurs (glutamate…) Neuroplasticité: modifications morphologiques au niveau de la corne postérieure Modification des systèmes inhibiteurs (contrôles segmentaires et contrôles descendants) par diminution de [GABA] dans la corne postérieure ou le ganglion sensitif Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Douleur postopératoire = Douleur inflammatoire Hyperalgésie Périphérique Centrale Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Inflammation périphérique DCPC Douleurs neuropathiques Inflammation périphérique Terminaisons des nerfs Ad et C des nerfs lésés + diffusion axonale rétrograde Sensibilisation centrale Hyperalgésie secondaire Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Les douleurs post-opératoires ne sont pas seulement des douleurs inflammatoires, autour de la cicatrice, elles ont également une participation centrale neuropathique. Hypothèses actuelles : lésion chirurgicale…inflammation post-opératoire…. Modification du système nerveux central. Plus la surface d’allodynie autour de la cicatrice est importante, plus la perception de la douleur post-opératoire est intense et plus il y a risque de chronicisation de la douleur chirurgicale.

Les zones saines à proximité sont sensibilisées: hyperalgésie Le Bars D et all.physiologie de la nociception 1992 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Hyperalgésie péricicatricielle Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Trouver les mots adaptés au patient pour communiquer Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Les systèmes inhibiteurs à tous les étages du S.Nerveux À tous les niveaux de son parcours la modulation du signal douloureux dépend de deux systèmes antagonistes Le système opioïde qui l’atténue et le système anti-opioïde qui l’amplifie Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Hyperalgésie induite par les morphiniques La surconsommation de morphine en titration en salle de réveil peut refléter ce phénomène d’hyperalgésie La tolérance aigue aux morphiniques correspond à la nécessité d’administrer plus de morphine pour avoir le même effet analgésique. Ce n’est pas la morphine qui a perdu son efficacité, c’est le patient qui est devenu hypersensible à la douleur. Des facteurs favorisent l’hyperalgésie due aux morphiniques : L’importance de la douleur générée par l’acte chirurgicale La durée d’administration du morphinique per-opératoire (90 minutes) La pharmacologie du morphinique (on/off)

Hyperalgésie induite par les morphiniques Le paradoxe des morphiniques Les morphiniques agissent à la fois sur des cibles inhibitrices et des cibles excitatrices de la douleur. Démonstration expérimentale : incision et mesure du seuil nociceptif de l’animal avant l’incision, le jour même, et les jours suivants. Même mesure lorsque l’incision est réalisée en présence d’un agoniste opioïde: L’hyperalgésie résiduelle est alors plus importante et dure plus longtemps. De plus elle se mémorise

Hyperalgésie induite par les opioïdes G.Simonnet neuroreport 2003 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Lorsque l’indication est bien posée rien ne justifie de priver le malade de morphine Pourquoi rendre la morphine inaccessible lorsqu’elle est nécéssaire Ne signifie pas fin de vie Ne rend pas toxicomane En rendre l’utilisation facile pour le malade Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Analgésiques et antihyperalgésiques Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Opiacés Antihyperalgésiques Antinociceptifs Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Substances analgésiques Antinociceptives - hyperalgésiantes: morphiniques agonistes µ - antihyperalgésiantes: paracétamol AINS corticoïdes néfopam tramadol Non antinociceptives, mais antihyperalgésiantes: kétamine, gabapentine anesthésiques locaux clonidine Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Néfopam Antalgique central non morphinique Agit au niveau spinal et supra-spinal Active les voies mono aminergiques descendantes inhibitrices de la douleur en inhibant la recapture des médiateurs ANTIHYPERALGESIQUE : bloque les canaux ioniques voltage dépendants présynaptiques sodiques et calciques ; diminue la libération de glutamate et ainsi diminue la stimulation du récepteur NMDA post synaptique 21 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 21

Néfopam – Sites d’action –Antihyperalgésique Présynaptique CSVD Glu SP CCVD CSVD CCVD AMPA NMDA Postsynaptique 22 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 22

Effets du néfopam sur des modèles expérimentaux d’hyperalgésie Modèle du rat neuropathique: prévention de l’hyperalgésie (Biella et al. J Neurotrauma 2003;20:593-601). Modèle de l’incision plantaire: 20 16 12 8 4 Patte non incisée Patte incisée + NaCl Patte incisée + néfopam Effet antihyperalgésique du néfopam Délai de Retrait (s) Inc. Néf Girard et al. Pharmacol Res 2001;44:541-5 J0 0 30 60 90 120 Temps à J 1 (min)

tramadol Tramadol: double action : Effet opioïde agoniste morphinique Effet monoaminergique central lié à l’inhibition de la recapture des mono-amines: sérotonine et noradrénaline Attention épileptogène Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

tramadol Contrôle inhibiteur descendant _ Double site d’action : récepteur µ, voie mono-aminergique nocicepteur Fibre Aδ, C Fibre Aαβ bulbe thalamus cortex Voie lemniscale (tact) Voie extra-lemniscale (douleur) tramadol Contrôle inhibiteur descendant _ Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Hyperalgésie périopératoire Moyens de prévention Place des substances antihyperalgésiques kétamine à doses faibles clonidine gabapentine anesthésiques locaux IV Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

des douleurs chroniques Kétamine: prévention des douleurs chroniques Post chirurgicales Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

KETAMINE Hypnotique utilisé en AG à forte dose ( 2 à 3 mg/kg) Anesthésie dissociative Utilisations variées : état de choc, obstétrique , conditions environnementales difficiles … Interactions avec de nombreux récepteurs : opioïdergiques , cholinergiques , muscariniques , sérotoninergiques , monoaminergiques Contre indiquée par voie intrathécale du fait de la neurotoxicité de son solvant Antagoniste non spécifique des récepteurs NMDA Rachi chez femme enceinte: glutamate et aspartate plus élevés dans le LCR des patientes qui avaient eu douleur au travail avant césarienne Le glutamate est l’aa. excitateur le plus répandu au niveau des structures corticales et sous-corticales; récepteur Kaïnate, NMDA L’activation neuronale répétée induit une amplification de la réponse cellulaire appelée wind up= forme élémentaire de sensibilisation du système nerveux avec accroissement de la réponse neuronale lors d’une stimulation prolongée rapide à niveau constant 28 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 28

KETAMINE Antagoniste non spécifique des récepteurs NMDA De nombreuses études ont démontré qu’un faible dose de kétamine < 0.5mg/kg : diminue l’hyperalgésie mécanique et allodynie péricicatricielle de façon prolongée diminue la consommation de morphine post opératoire réduit la tolérance aigue aux fortes doses de morphiniques préviendrait la survenue de douleur chronique Rôle préventif et curatif dans le développement d’une plasticité neuronale à l’origine d’hypersensibilité à la douleur lors d’évènements douloureux itératifs Rachi chez femme enceinte: glutamate et aspartate plus élevés dans le LCR des patientes qui avaient eu douleur au travail avant césarienne Le glutamate est l’aa. excitateur le plus répandu au niveau des structures corticales et sous-corticales; récepteur Kaïnate, NMDA L’activation neuronale répétée induit une amplification de la réponse cellulaire appelée wind up= forme élémentaire de sensibilisation du système nerveux avec accroissement de la réponse neuronale lors d’une stimulation prolongée rapide à niveau constant 29 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 29

Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 + Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48h Réduction de l’hyperalgésie postopératoire du remifentanyl par de petites doses de kétamine * P < 0.01 Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55. Laparotomy

Kétamine Méta-analyse Bell et al. 2006. 37 publications sur 2137patients dont 1210 kétamine : épargne morphinique de 12mg à 24h (IC 95% = -20,-12 mg.) Effets indésirables exceptionnels Réduction des nausées et vomissements. Pas de bénéfices à dépasser la dose de 30mg/24 h.

KETAMINE Utilisée en per et post opératoire : Recommandations : bolus perop : 0.15à 0.50mg/kg suivi d’un relais à la dose de 0.125 à 0.25mg/h en cas de chirurgie supérieure à 2H ; perfusion arrêtée 30 mn avant fin chir Plusieurs études ont prouvé qu’il est plus facile de prévenir l’hyperexcitabilité que de la traiter une fois installée Les effets indésirables de type psychodysleptique sont exceptionnels à faible dose L’incidence des nausées et vomissements est diminuée Résultats divergents dans PCA morphine Plus de 30 études dans la littérature reste utilisé dans les états de choc en AG Voie intraveineuse est l voie optimale inconnue G ducable: 0,5 à 2 mg/kg/24H 32 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 32

KETAMINE Utile chez le patient toxicomane en postop En postop restaure les effets de la morphine Utilisée en douleur chronique et en S.P.pour les douleurs qui échappent aux morphiniques Voies d’administration: IV, péridurale , per os , onguent… Études contrôles nécessaires Plus de 30 études dans la littérature reste utilisé dans les états de choc en AG Voie intraveineuse est l voie optimale inconnue G ducable: 0,5 à 2 mg/kg/24H Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentine: prévention des douleurs chroniques postchirurgicales Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentine (Neurontin*) Traitement de la spasticité puis antiépileptique (1990) Traitement des douleurs neuropathiques (1996) postzostérienne et N.diabétique Traitement de la DPO (2002) : synergie avec la morphine , épargne morphinique post op démontrés avec des posologies: 600 à 1200mg Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentine (Neurontin*) Analogue structural de l’acide gamma aminobutyrique Action par fixation à la sous unité a2ß des canaux calciques voltage dépendants :diminue les aa excitateurs Renforce la voie inhibitrice sérotoninergique Pas d’induction ou d’inhibition des enzymes hépatiques Élimination rénale : poso adaptée si clearance basse 36 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 36

Gabapentine – Sites d’action antihyperalgésique Présynaptique CSVD Glu SP CCVD CSVD CCVD AMPA NMDA Postsynaptique Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentin 1200 mg PM Arthroscopic anterior cruciate ligament repair * * * P < 0.02 Menigaux et al. Anesth Analg 2005;100:1394-9. Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentin attenuates late pain Abdominal hysterectomy * * P < 0.002 1 month Fassoulaki et al. Eur J Anaesth 2006;23:136-41 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentin attenuates late pain Abdominal hysterectomy No effect on acute pain * * P < 0.002 1 month Fassoulaki et al. Eur J Anaesth 2006;23:136-41 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Gabapentine (Neurontin*) En prémédication un à deux heures avant la chirurgie 600 à 1200mg per os Diminue la DPO Diminue la consommation de morphine post op de 30 à 60% Effets secondaires : ANXIOLYSE , sédation Fatigue , vertiges , somnolence , céphalées , troubles mnésiques , prise de poids , sécheresse buccale 41 Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006 41

LYRICA® principe actif : la prégabaline Réduit l'exagération de l'excitabilité neuronale (17) Se fixe fortement à la sous-unité 2 du canal calcique (15,16) Réduit l'activité du canal calcique sans la bloquer (16) Diminue le flux de calcium intra-cellulaire (15) Réduit ainsi la libération des neurotransmetteurs (14) Analogue chimique du GABA sans effet GABAergique (16) En préop 100 à 300mg (14) Stahl SM. Mechanism of action of 2 ligands : voltage sensitive calcium channel (VSCC) modulators. J Clin Psychiatry 2004 ; 65 (8) : 1033-4. (15) Fink K et al. Inhibition of neuronal Ca2+ influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002 ; 42 (2) : 229-36. (16) Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia 2004 ; 45 : 13-18. (17) EPAR. Rapport Européen Public d’Evaluation - LYRICA® 2004. Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Douleur post-zosterienne Douleur neuropathique périphérique   Gabapentine Pregabaline SMR/ASMR Important/ Important/ V AMM Douleur post-zosterienne Douleur neuropathique périphérique Douleur neuropathique périphérique et centrale de l’adulte Coût *Generique Posologie minimum 1800 mg/j =1.79 € * = 2.73 € Posologie maximum 3600 mg/j = 2.95€ * =4.48€ Posologie minimum 150 mg/j = 1,60 € Posologie maximum 600 mg/j = 3,35 € Début d’action Doses efficaces atteintes plus lentement 15-20 jours. Dès la première semaine, dès la dose de 150 mg Posologie Triquotidienne Biquotidienne Titration Pallier de 300 mg/3jours Soit 18 jours pour une dose moyenne de 1800 mg Palier 150 mg/semaine Soit dose moyenne de 300 mg dès la deuxième semaine.

Douleur neuropathique périphérique Antidépresseur tricyclique (Laroxyl®,…) (inhibiteur recapture sérotonine) Tramadol Gabapentine (Neurontin®) Pregabaline (Lyrica®) En cas d’échec, intolérance ou contre-indication En cas d’échec, intolérance ou contre-indication Gabapentine (Neurontin®) Pregabaline (Lyrica®) Antidépresseur tricyclique (Laroxyl®,…) (inhibiteur recapture sérotonine) Finnerup NB et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305. Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Algorithme +/- TENS +/- +/- TENS TENS Antalgique….tramadol si échec antidépresseur antiépileptique TCC- relaxation TENS hypnose si échec si échec autres +/- +/- antiépileptique antidépresseur TENS TENS Penser à la rotation d’antidépresseurs et d’antiépileptiques Penser à l’association d’un antidépresseur et d’un antiépileptique Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Les anesthésiques locaux Mécanisme d’action Blocage de la perméabilité neuronale aux ions Na+ Blocage de la transmission de la conduction nerveuse Inhibe l’activation des PN et des macrophages Effet anti inflammatoire , \ cytokines Inhihe recepteur NMDA Tous les influx peuvent être bloqués moteur , neurovégétatif , nociceptif , sensitif Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Sites d’action des AL AL AL Yanagidate, Strichartz. Anesthesiology 2006;104:805-14. Gene expression Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Les anesthésiques locaux Péridurale blocs et cathéters périnerveux Analgésie intra-articulaire infiltrations du site opératoire Lidocaïne intraveineuse place dans la douleur aïgue post op (chirg viscérale) et dans la douleur chronique Topiques : emla , versatis Douleurs à la mobilisation Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Effet anti-inflammatoire d’un bloc périphérique PTG Bloc fémoral/48h Enquête SFAR DPO : 1 patient sur 2 a un KT dans la PTG Martin et al. Anesthesiology 2006.109:484-90. Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Prévention hyperalgésie N2O : libération d’opioïdes endogènes , modulation négative du recepteur NMDA . Xenon? Régime appauvri en polyamines…Polydol° Aliment diététique pour besoins nutritionnels en prévention DPO, dl rhu , neurop.(programme 5 semaines solutés buvables 250ml) M6G études phase III Antagonistes récepteurs ∂ Identifier les sujets à risque et proposer une stratégie ciblée (pharmacogénétique) Cytochrome P450 : 4 groupes phénotypiques Métaboliseur lents: pas d’effet Intermédiaires

Facteurs de variabilité de l’hyperalgésie centrale Individuels (génotype?) tests prédictifs préopératoires? seuil nociceptif plus bas ? Sexe (♀>♂)? Age (< 60 ans)? Histoire clinique , familiale , sociale ? Préopératoires: Présence d’une douleur pré-opératoire, d’un traitement morphinique au long cours Peropératoires: - type de chirurgie - dose de morphinique. Post-opératoire :surface d’allodynie péri-cicatricielle Docteur Marianick GUIDT - 2 et 3 octobre 2006

Stratégie anti-hyperalgésique Limiter les facteurs favorisant l’hyperalgésie Bloquer les phénomènes de sensibilisation 1.Diminuer le traumatisme chirurgical 2.Moduler l’utilisation des morphiniques per et post op: pharmacocinétique durée d’administration per op ( cut off 90 min) 3.Débuter en pré op une stratégie anti hyperalgésique 4.Poursuivre cette action en per op 5. Associer ALR si possible Amputation jambe ? SDRC ?

7 . Quelle utilisation des agents antihyperalgésiques ?