MISOPROSTOL : UNE TECHNOLOGIE FACTUELLE POUR L’HEMORRAGIE DU POST-PARTUM Dr Der Adolphe Somé Pour l’équipe HPP SAGO, 14-18 décembre 2008 Bamako, Mali

Définition du misoprostol Analogue de la PG E1 Mis au point pour la prévention et le traitement de l’ulcère gastrique Autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1992 Misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1, comercializado para la prevención y tratamiento de úlceras gástricas asociadas con el uso crónico de medicamentos anti-inflamatorios no-esteroideos Tiene similitudes con otras prostaglandinas usadas en la práctica obstétrica, como son la Dinoprostona (PGE2), Carboprosto (15 methylPGF2alpha), Gemeprost (PGE1) y Sulprostona (PGE2 analogue). Primero se comercializó bajo el nombre Cytotec en 1998, pero con la expiración del patente en 1992 se permitió la introducción de productos genéricos. Por el hecho de que misoprostol es una prostaglandina, se determinó pronto que Cytotec logra estimular el útero y provocar contracciones y podría tener mucha utilidad en la gineco-obstetricia, y por lo tanto el medicamento llegó a los bolsillos de muchos ginecólogos. En 2002, un estudio con gineco-obstétras en Brazil, Jamaica y EEUU demostró que 61% de ellos usaban misoprostol después de muerte fetal intrauterina, 57% en aborto diferido, 46% para inducir el parto. La trayectoria de misoprostol en la gineco-obstetricia es poco usual, donde principalmente los proveedores de atención han sido los innovadores al descubrir su gran utilidad, y hasta ahora la ciencia está demostrando evidencia para apoyar sus convicciones. De hecho, es el opuesto del proceso normal de incorporar un medicamento en servicios y crea otra serie de pasos y retos para universalizar su uso.

Définition du misoprostol Utilisé pour diverses indications en santé génésique Effets : Cause des contractions utérines, réduit les saignements, Maturation/ouverture du col de l’utérus, vide l’utérus Misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1, comercializado para la prevención y tratamiento de úlceras gástricas asociadas con el uso crónico de medicamentos anti-inflamatorios no-esteroideos Tiene similitudes con otras prostaglandinas usadas en la práctica obstétrica, como son la Dinoprostona (PGE2), Carboprosto (15 methylPGF2alpha), Gemeprost (PGE1) y Sulprostona (PGE2 analogue). Primero se comercializó bajo el nombre Cytotec en 1998, pero con la expiración del patente en 1992 se permitió la introducción de productos genéricos. Por el hecho de que misoprostol es una prostaglandina, se determinó pronto que Cytotec logra estimular el útero y provocar contracciones y podría tener mucha utilidad en la gineco-obstetricia, y por lo tanto el medicamento llegó a los bolsillos de muchos ginecólogos. En 2002, un estudio con gineco-obstétras en Brazil, Jamaica y EEUU demostró que 61% de ellos usaban misoprostol después de muerte fetal intrauterina, 57% en aborto diferido, 46% para inducir el parto. La trayectoria de misoprostol en la gineco-obstetricia es poco usual, donde principalmente los proveedores de atención han sido los innovadores al descubrir su gran utilidad, y hasta ahora la ciencia está demostrando evidencia para apoyar sus convicciones. De hecho, es el opuesto del proceso normal de incorporar un medicamento en servicios y crea otra serie de pasos y retos para universalizar su uso.

Avantages du misoprostol Sûr Repose sur des données probantes Facile à transporter et à conserver (aucune chaîne de froid nécessaire) Administration orale Coût faible Largement disponible Peu de contre-indications Bien que le misoprostol soit disponible dans > 80 pays, il est à peine disponible en Afrique subsaharienne

Pourquoi le misoprostol pour l’HPP? L’HPP = principale cause de mortalité maternelle : dues à l’HPP ~30% Les utérotoniques classiques = peu disponibles ou difficilement utilisables partout En cas d’HPP : les femmes peuvent mourir dans l’heure qui suit Peu de temps à un transfert à des niveaux de soins supérieurs PPH occurs in all settings, prophylactic use of uterotonics can reduce incidence. Current standard of care for PPH tx is IV oxytocin: requires refrigeration, and trained providers. If no oxytocin/IV available, providers rely on “referral” to higher level of care. Urgently needed at all levels: easy to use, cheap prevention/treatment options that require few skills

Pourquoi le misoprostol pour l’HPP? En vue de réaliser les Objectifs du Millénaire pour le Développement, il est requis d’urgence à tous les niveaux, des options de prévention/traitement : plus faciles à utiliser, disponibles, et à faible coût qui nécessitent peu de compétences PPH occurs in all settings, prophylactic use of uterotonics can reduce incidence. Current standard of care for PPH tx is IV oxytocin: requires refrigeration, and trained providers. If no oxytocin/IV available, providers rely on “referral” to higher level of care. Urgently needed at all levels: easy to use, cheap prevention/treatment options that require few skills

Le Misoprostol en obstétrique et gynécologie Revue internationale de gynécologie et d’obstétrique (2007) 99, SS156-S159

Prophylaxie au misoprostol : données communautaires Inde – centres de soins primaires/accouchements à domicile, infirmières-sages-femmes 600 μg de misoprostol oral lié à une réduction de l’HPP de l’ordre de 50% (Derman et coll. 2006) Gambie – accouchts à domicile/acc traditionnelles 600 μg de misoprostol oral lié à une plus légère baisse statistiquement significative (Walraven 2005) Guinée-Bissau - 600 μg de misoprostol sublingual lié à réduction significative d’HPP sévère (Hoj 2005) In fact, studies have demonstrated that misoprostol can be used effectively and safely to prevent PPH where conventional, injectable uterotonics are not available. Three community-based trials, where misoprostol was administered during births at home or in primary health care centers, generated promising findings in support of misoprostol (Walraven et al. 2005; Hoj et al. 2005; Derman et al. 2006). The most recent study conducted in rural India was the first large, randomized, placebo-controlled trial testing the efficacy and safety of a regimen of oral misoprostol (600 mcg) in a community setting where a skilled provider is not in attendance. This study showed that misoprostol reduced PPH ≥500mL by nearly 50% compared with placebo (6% misoprostol vs. 12% placebo) (Derman et al. 2006). A study conducted in the Gambia, comparing oral misoprostol (600 mcg) to standard care of 2mg oral ergometrine when administered by traditional birth attendants (TBAs) in home birth settings, showed a non-significant trend in reduction of PPH with misoprostol, and a statistically significant smaller drop in hemoglobin in the misoprostol arm (Walraven et al. 2005). This community-based trial also highlighted the vital role of TBAs in the prevention of PPH in resource-poor settings and their ability to safely and effectively administer misoprostol in the third stage of labor. Lastly, a study testing a sublingual regimen of misoprostol (600 mcg) used by midwives was conducted in Guinea-Bissau in primary-health centers. Hoj et al. (2005) found that sublingual misoprostol (600 mcg) was significantly better than placebo for reduction of severe PPH ≥1000mL (11% misoprostol vs. 17% placebo). A meta-analysis of these three community and primary heath center-based studies shows a statistically significant reduction in blood loss ≥1000mL (2% misoprostol arm vs. 6% control) (Alfirevic et al. 2007).

Prophylaxie au misoprostol : Recommendations actuelles La gestion active du troisième stade du travail (AMTSL) devrait être offerte à toutes les femmes Dans le cadre de l’AMTSL : offrir de préférence, l’ocytocine au lieu du misoprostol. En l’absence d’AMTSL : donner 1 utérotonique (ocytocine ou misoprostol) Although various routes and regimens have been tested, available evidence points to the use of a 600 mcg oral regimen for the prevention of PPH. The WHO Recommendations for the Prevention of Postpartum Hemorrhage recommends that regimen for use in settings where AMTSL is not practiced (Strong recommendation, moderate quality evidence) (WHO 2007). A handful of studies have tested the safety and efficacy of a lower, 400 mcg, oral dose (Table 3, below). Although the data in support of a 600 mcg oral dose is stronger at this time, it is possible that future research will show that the lower 400 mcg dose could also be effective in preventing postpartum bleeding. A recent meta-analysis by Hofmeyr and Gülmezoglu (2008) found no evidence of a benefit of 600 mcg over 400 mcg misoprostol in terms of blood loss ≥ 1000 mL (RR 1.02, 95% CI 0.71 – 1.48). As more evidence becomes available on regimens using lower doses (200 mcg or 400 mcg) of misoprostol for post-partum hemorrhage prevention, recommendations on the optimal dose should be re-evaluated. Utilisation par un personnel de santé formé.

Prophylaxie au misoprostol : Initiatives en cours Essais en cours sur la recherche. Buts : Etayer les données sur son utilisation/intégration dans les divers niveaux des systèmes et prestataires de santé Confirmer son efficacité dans le cadre de l’AMTSL Etablir si une dose de 400 μg est sûre et efficace Expérimenter son utilisation prophylactique d’appoint (ocytocine + miso) In fact, studies have demonstrated that misoprostol can be used effectively and safely to prevent PPH where conventional, injectable uterotonics are not available. Three community-based trials, where misoprostol was administered during births at home or in primary health care centers, generated promising findings in support of misoprostol (Walraven et al. 2005; Hoj et al. 2005; Derman et al. 2006). The most recent study conducted in rural India was the first large, randomized, placebo-controlled trial testing the efficacy and safety of a regimen of oral misoprostol (600 mcg) in a community setting where a skilled provider is not in attendance. This study showed that misoprostol reduced PPH ≥500mL by nearly 50% compared with placebo (6% misoprostol vs. 12% placebo) (Derman et al. 2006). A study conducted in the Gambia, comparing oral misoprostol (600 mcg) to standard care of 2mg oral ergometrine when administered by traditional birth attendants (TBAs) in home birth settings, showed a non-significant trend in reduction of PPH with misoprostol, and a statistically significant smaller drop in hemoglobin in the misoprostol arm (Walraven et al. 2005). This community-based trial also highlighted the vital role of TBAs in the prevention of PPH in resource-poor settings and their ability to safely and effectively administer misoprostol in the third stage of labor. Lastly, a study testing a sublingual regimen of misoprostol (600 mcg) used by midwives was conducted in Guinea-Bissau in primary-health centers. Hoj et al. (2005) found that sublingual misoprostol (600 mcg) was significantly better than placebo for reduction of severe PPH ≥1000mL (11% misoprostol vs. 17% placebo). A meta-analysis of these three community and primary heath center-based studies shows a statistically significant reduction in blood loss ≥1000mL (2% misoprostol arm vs. 6% control) (Alfirevic et al. 2007).

Prophylaxie au misoprostol: Initiatives en cours Initiatives de plaidoyer / d’élaboration de la politique à mener Inclusion de la prophylaxie au misoprostol dans la liste des médicaments essentiels Demande soumise à l’OMS en novembre 2008 In fact, studies have demonstrated that misoprostol can be used effectively and safely to prevent PPH where conventional, injectable uterotonics are not available. Three community-based trials, where misoprostol was administered during births at home or in primary health care centers, generated promising findings in support of misoprostol (Walraven et al. 2005; Hoj et al. 2005; Derman et al. 2006). The most recent study conducted in rural India was the first large, randomized, placebo-controlled trial testing the efficacy and safety of a regimen of oral misoprostol (600 mcg) in a community setting where a skilled provider is not in attendance. This study showed that misoprostol reduced PPH ≥500mL by nearly 50% compared with placebo (6% misoprostol vs. 12% placebo) (Derman et al. 2006). A study conducted in the Gambia, comparing oral misoprostol (600 mcg) to standard care of 2mg oral ergometrine when administered by traditional birth attendants (TBAs) in home birth settings, showed a non-significant trend in reduction of PPH with misoprostol, and a statistically significant smaller drop in hemoglobin in the misoprostol arm (Walraven et al. 2005). This community-based trial also highlighted the vital role of TBAs in the prevention of PPH in resource-poor settings and their ability to safely and effectively administer misoprostol in the third stage of labor. Lastly, a study testing a sublingual regimen of misoprostol (600 mcg) used by midwives was conducted in Guinea-Bissau in primary-health centers. Hoj et al. (2005) found that sublingual misoprostol (600 mcg) was significantly better than placebo for reduction of severe PPH ≥1000mL (11% misoprostol vs. 17% placebo). A meta-analysis of these three community and primary heath center-based studies shows a statistically significant reduction in blood loss ≥1000mL (2% misoprostol arm vs. 6% control) (Alfirevic et al. 2007).

Le misoprostol pour le traitement de l’HPP Études publiées 8 essais cliniques non aléatoires et 4 essais cliniques aléatoires sur le misoprostol pour le traitement de l’HPP Éventail de doses et de modes d’administration testés - aucun protocole/régime posologique définitif n’existe

Le misoprostol pour le traitement de l’HPP Études publiées : Elles testent l’utilisation du misoprostol aux différentes étapes des soins de l’HPP, y compris : le misoprostol seul pour le traitement de l’HPP primaire. le misoprostol comme traitement d’appoint des utérotoniques classiques. en dernier recours < 600 femmes traitées avec le misoprostol (l’HPP). le misoprostol entraîne rapidement des CU diminution des saignements post-partum

Traitement au misoprostol : en bref… Effets secondaires sont liés à la dose : légers et fugaces le plus souvent; rares cas de forte fièvre non potentiellement mortels rapportés Données insuffisantes pour étayer un régime posologique spécifique de misoprostol pour le traitement de l’HPP primaire, soit suivant l’administration d’utérotoniques prophylactiques ou en leur absence, soit comme traitement d’appoint classique (Blum, IJGO 2007) Misoprostol, as part of a PPH treatment package, has shown a clinically important effect. Side effects: Appear to be dose-dependent Mostly mild and transient / not life-threatening No differences in rates of nausea or vomiting 3 cases of severe pyrexia (>40° C) when using 1,000 µg dose (Hofmeyr, 2004) and 1 case of severe pyrexia following 600mcg sublingual adjunct dose (Zuberi 2008)

Traitement au misoprostol: Questions actuelles relatives à la recherche Le misoprostol seul peut-il effectivement arrêter les saignements post-partum lorsqu’il est utilisé pour traiter l’HPP? « Les futurs essais cliniques aléatoires doivent identifier les meilleures associations médicamenteuses, le meilleur mode d’administration et la meilleure posologie des utérotoniques, notamment le misoprostol, pour le traitement de l’HPP primaire. Un autre domaine digne d’intérêt concernerait les interventions menées pour maîtriser l’HPP primaire après les accouchements à domicile, dans les pays en développement en particulier. » (Mousa et coll. Cochrane Systematic Review 2007) Misoprostol, as part of a PPH treatment package, has shown a clinically important effect

Traitement au misoprostol : Recherches récemment menées à terme Objet Établir si le misoprostol seul constitue une option de traitement sûre et efficace pour l’HPP primaire (causé par l’atonie utérine) Plan d’étude Deux essais cliniques aléatoires à double insu et avec placebo menés dans un hôpital Un estudio que fue recién terminado probo si el misoprostol era parecido en eficaz como oxitocina. Contexto Hospitales in Burkina Faso, Ecuador, Egipto, Turquía, Vietnam Colaboración entre Gynuity, FCI, y Investigadores en los países del estudio Preguntas actuales de investigación: ¿El perfil de eficacia del regimen de misoprostol es razonablemente similar al del tx con oxitocina IV? ¿El uso de misoprostol para el tx de HPP tiene un perfil de seguridad adecuado? ¿Los efectos secundarios son tolerables para la mujer? Por que dos estudios y por que dos contextos del estudio? Potentially different outcomes? Potentially different programmatic implications? Facilities with oxytocin Facilities where oxy administration is not possible

Traitement au misoprostol: Recherches récemment menées à terme Bras d’étude Après le diagnostic de l’HPP, les femmes sont assignées au hasard soit à : 800 μg de misoprostol sublingual ou 40 unités d’ocytocine en intraveineux Contexte : Burkina Faso, Égypte, Équateur, Turquie et Vietnam: Étude 1: prophylaxie à l’ocytocine donnée durant le 3ème stade du travail Étude 2: ocytocine non donnée durant le 2nd ou 3ème stade du travail Un estudio que fue recién terminado probo si el misoprostol era parecido en eficaz como oxitocina. Contexto Hospitales in Burkina Faso, Ecuador, Egipto, Turquía, Vietnam Colaboración entre Gynuity, FCI, y Investigadores en los países del estudio Preguntas actuales de investigación: ¿El perfil de eficacia del regimen de misoprostol es razonablemente similar al del tx con oxitocina IV? ¿El uso de misoprostol para el tx de HPP tiene un perfil de seguridad adecuado? ¿Los efectos secundarios son tolerables para la mujer? Por que dos estudios y por que dos contextos del estudio? Potentially different outcomes? Potentially different programmatic implications? Facilities with oxytocin Facilities where oxy administration is not possible

(plus de 41 000 sélectionnés) % de cas d’HPP traitée (plus de 41 000 sélectionnés) Turquie 2,2% Vietnam 2,3 – 3,0% 6,8 – 12,2 % Names of participating hospitals: ESTUDIO A: Isidro Ayora Maternity Hospital, Quito, Ecuador El Shatby Hospital, Alexandria, Egypt Binh Duong Hospital, Binh Duong Province, Vietnam Tu Du Hospital, Ho Chi Minh City, Vietnam ESTUDIO B: Centre Hospitalier Universitaire Souro Sanou de Bobo Dioulasso, Bobo Dioulasso, Burkina Faso El Galaa Teaching Hospital, Cairo, Egypt Ankara Etlik Maternity and Teaching-Research Hospital, Ankara, Turkey Cu Chi Hospital, Ho Chi Minh City, Vietnam Hocmon Hospital, Ho Chi Minh City, Vietnam Équateur 29,2% Égypte 2,9% 7,2% Burkina Faso 1,7% 18

Informations du jour Le misoprostol convient adéquatement pour traiter l’HPP causée par l’atonie utérine Le misoprostol a un rôle à jouer dans le traitement de l’HPP lorsque l’ocytocine est disponible ou non Publications à paraître De nouvelles données ont fait l’objet d’un examen lors de la réunion de l’OMS en novembre dans le but d’élaborer les Directives relatives au traitement de l’HPP Misoprostol, as part of a PPH treatment package, has shown a clinically important effect

Signification des résultats OCYTOCINE PROPHYLACTIQUE DONNÉE AUCUNE OCYTOCINE PROPHYLACTIQUE DONNÉE OCYTOCINE EN INTRAVEINEUX FAISABLE UN DES DEUX MÉDICAMENTS RECOMMANDÉ OCYTOCINE RECOMMANDÉE OCYTOCINE EN INTRAVEINEUX NON FAISABLE MISOPROSTOL RECOMMANDÉ

Messages à emporter Le misoprostol est une technologie sûre et efficace pour la prévention et le traitement de l’HPP Certaines questions demeurent; si la norme de référence – ocytocine injectable – n’est pas faisable, le misoprostol est recommandé le misoprostol peut sauver la vie des femmes, (milieux pauvres+++) L’intégration dans les programmes et les modèles existants est essentielle à la durabilité et au rapport coût-efficacité Key operational issues for integrating misoprostol into Safe Motherhood for PPH How to get miso into national guidelines and practices? Dedicated pharmaceutical product Considerations in scaling up services to various levels of health systems, providers (physicians, mid-levels, TBAs, etc)

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