MEDICAMENTS ANTICANCEREUX Cytotoxiques Cytostatiques Antimitotiques Patricia DEMOLY-POURET Pharmacien praticien hospitalier CHBM

INTRODUCTION Médicaments anticancéreux : Cytotoxique = toxique pour Cellule Action au niveau cycle cellulaire : cellules qui se multiplient dont les Cellules KC Mais TOXIQUES → Effets secondaires pour le patient → Risque pour la personne qui le manipule Préparation des formes injectables par la pharmacie

PLAN Anticancéreux injectables Autres voies d’administration Toxicité Bonnes pratiques de préparation Unité de préparation des cytostatiques CAT en cas d’incidents Autres voies d’administration RQ sur les nouveaux traitements (Anticorps monoclonaux…) BPC : ex protocoles

TOXICITE DES ANTICANCEREUX 2 types de toxicité (immédiate, retardée) Contact direct (peau, muqueuse, cornée..) avec la substance AK ou Inhalation sous forme d’aérosol médicamenteux (lors de la préparation) Administration au patient sans précaution, Accident de manipulation (bris de flacon, projection cutanée ou oculaire…)

Toxicité immédiate (1) Contacts avec des quantités non négligeables d’AK (accidents de manipulation, absence de mesure de protection) Réactions générales : Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec rash, réaction urticante Céphalées, vertiges, étourdissement, perte de cheveux

Toxicité immédiate (2) Réactions locales Irritations +/- graves Nécroses cutanées localisées après piqûre accidentelle Réactions variables selon le médicament concerné

Toxicité retardée (1) Assimilable à 1 exposition prolongée et à d’éventuelles micro absorptions itératives Moins objectivée Effets mutagènes et carcinogènes ? risque possible chez patients traités pour cancer (KC secondaire), Études chez le personnel qui fabrique, prépare ou administre ces traitements

Toxicité retardée (2) Effets mutagènes et carcinogènes ? A ce jour, pas de cancer formellement lié à la manipulation des AK Pas de risque avéré en ce domaine Restent des incertitudes (études plus anciennes) : Détection dans les urines de personnes manipulant d’AK ou de leurs métabolites (cyclophosphamide, platine) et dans l’ambiance de travail

Toxicité retardée (3) Effets mutagènes et carcinogènes ? Mutagenèse in vitro sur des bactéries induite par l’urine d’infirmières manipulant AK Effets sur la descendance Etudes finlandaises et françaises Augmentation du nb de malformations et des avortements spontanés précoces Augmentation du nb de GEU lors de l’exposition pendant le 1ier trimestre

Toxicité retardée (4) Effets sur la descendance Effets sur spermatogenèse chez les manipulateurs masculins non pas faits l’objet d’études particulières (?) Réglementation (décret 2001-97, JO 3/02/01) : Exclusion des femmes enceintes ou allaitantes des postes de préparation des AK

Quantification du risque (1) façon subjective : Niveau I : préparation et administration occasionnelles. Niveau II : préparation et administration modérées. Niveau III : préparation et administration intensives. Risque supérieur (4x) lors de la préparation que de l’administration

Quantification du risque (2) L’indice de contact cytotoxique est calculé de la façon suivante : I.C.C = (nR + nA) / nH nR nb reconstitutions réalisées par la même personne pdt 1 période déterminée. nA nb administrations réalisées par la même personne sur la même période nH nb d’heures de travail de la personne durant la période déterminée

Quantification du risque (3) indice < 1 niveau I 1 < indice < 3 niveau II indice > 3 niveau III N.B. : Cet indice ne tient pas compte du degré de risque qui diffère suivant la nature du produit manipulé. Niveaux II et III, la centralisation de la reconstitution s’impose comme la solution la plus réaliste

BONNES PRATIQUES DE PREPARATION (1) Centralisée, réalisée par les Pharmacies à Usage Intérieur Contrat de Bon Usage des médicaments BP préparation : JO déc 2007 Personnel formé, informé Mise en place de procédures, contrôle de l’environnement Locaux adaptés, munis d’équipements adaptés (isolateur, hotte à flux d’air laminaire)

COÛT DES TRAITEMENTS ANTICANCEREUX Elevé Centralisation permet d’économiser 10% du coût total d’anticancéreux Ex : CHBM Budget anticancéreux : 8 000 000 euros en 2008

BP DE PREPARATION (2) : Objectifs Réaliser une préparation correspondant à une posologie adaptée à chaque patient Obtenir une préparation prête à être administrée au patient Garantir la stérilité de la préparation Protéger le personnel qui manipule

BP DE PREPARATION (3) : locaux Réglementation identique à celle de l’industrie pharmaceutique Salle spécifique avec un renouvellement d’air et limitation des particules Munie soit d’un isolateur, soit d’une hotte à flux d’air laminaire vertical

HOTTE A FLUX D’AIR LAMINAIRE VERTICAL (1)

HOTTE A FLUX D’AIR LAMINAIRE VERTICAL (2)

HOTTE A FLUX D’AIR LAMINAIRE VERTICAL (3)

Hotte à flux d’air laminaire (4) Avantages de la hotte : grande souplesse d’utilisation prix Inconvénients de la hotte : habillage contraignant (tenue de la tête au pied) pas de séparation physique totale entre le manipulateur et le produit impose l’installation en salle blanche (B)

ISOLATEUR (1)

ISOLATEUR (2)

ISOLATEUR (3)

ISOLATEUR (4)

ISOLATEUR (5) Avantages des isolateurs : protection maximale du manipulateur et de la préparation s’installe dans un local avec une ventilation type bloc opératoire ou sté (D) ne nécessite pas de tenue vestimentaire particulière, bon confort du manipulateur Inconvénients des isolateurs : imposent une étape de stérilisation avant la préparation entretien et maintenance plus importants que le flux prix

Etapes de préparation (1) Prescription (manuelle, informatique) Validation pharmaceutique Dose à préparer Historique traitement Rédaction ou édition de la fiche de préparation (mg→ml) Réalisation de la préparation dans le respect des protocoles de manipulation. Préparation d’un plateau comprenant médicament, poche, divers matériels Différentes présentations finales : poches, seringues, diffuseurs.

Etapes de préparation (2) Poches : purge avec le solvant (uniquement) du perfuseur Mise en solution du médicament Prélèvement de la quantité nécessaire Injection dans la poche Etiquetage Validation de la préparation Acheminement de la préparation dans le service avant administration

Techniques de manipulation et préparation (1) Matériel : Vêtement : blouses à manchettes longues Masques de protection Lunette de protection Gants stériles (qualité chirurgicale, 2 paires) Plan de travail : Champ de soin, conteneurs (1 pour aig+ 1 pour déchets) Seringues LL, prises d’air, flacons médicaments, compresses, dispositifs clos

Techniques de manipulation et préparation (2) Mise en solution de poudre Désinfecter le bouchon Prélever la quantité de solvant avec une seringue LL Adapter une prise d’air hydrophobe Transvaser lentement le solvant dans le flacon (attention : mousse) Agiter de façon à dissoudre complètement la poudre et vérifier la dissolution complète

Techniques de manipulation et préparation (3) Prélèvement de la solution : À l’aide d’une seringue LL Ajuster le volume en rejetant l’excès de liquide dans une compresse (déchet contaminé) Injection dans la poche sur laquelle a été monté un perfuseur purgé avec le solvant seul

Elimination des matériels contaminés Ensemble du matériel : Qui a servi à la préparation, à l’administration Élimination suivant une filière spécifique Containeurs rigides, réservés à cet usage Incinération (1100°C)

Gestion des incidents de manipulation (1) Projection sur les vêtements: Oter les vêtements souillés Les mettre dans un sac étanche (destruction si quantité importante) Si liquide a traversé la blouse, suivre le protocole de projection cutanée

Gestion des incidents de manipulation (2) Blessure du manipulateur : Aiguille : Lavage à eau puis au savon de la zone touchée, rinçage abondant Consultation médicale, Éventuellement application des conseils prévus en cas d’extravasation Surveillance de la zone Projection cutanée Projection oculaire

Gestion des incidents de manipulation (3) Dispersion de produit sur une surface : Kit (gants, masque, matériel absorbant, et humidifiant (poudre), sacs à déchets) Isoler la zone Mettre 2 paires de gants, 1 masque, Humidifier la poudre puis utiliser le matériel absorbant Ramassage méticuleux Mettre l’ensemble du matériel dans la sac déchets Laver la zone a plusieurs reprises

Extravasation Fuite accidentelle de médicaments d’une veine vers les tissus avoisinants Cq : simple réaction inflammatoire à la nécrose, voire atteinte des tendons et des os Évolution sur 3 à 6 semaines Risque différent suivant l’anticancéreux. Traitement immédiat (protocole), Prévenir un médecin

AUTRES VOIES D’ADMINISTRATION : Orale (1) Nb anticancéreux Indications Traitement palliatif Relais voie IV Traitement combiné IV / VO Nvx traitements (Kc rein) Limite VO : Biodisponibilité ( + faible IV, variation inter individu) Observance Galénique (dose fixe, adaptation posologique plus difficile) Banalisation

AUTRES VOIES D’ADMINISTRATION : Orale (2) Information / Surveillance : Carnet information Conseils de base : Prendre le médicament avec de l’eau, Ne pas mâcher, ni sucer les comprimés, les capsules En cas d’oubli de prise, ne jamais augmenter le nombre de comprimés

AUTRES VOIES D’ADM : intrarachidienne Injection d’AK dans l’espace sous arachnoïdien au niveau LCR Inj intrathécale, intradurale ou intra arachnoïdienne. Médts ne passant pas BHE Ttt des atteintes méningées et prévention rechute méningée des LA / ttt des lymphonmes cérébraux, méta cérébrales Administration par PL

AUTRES VOIES D’ADM : intravésicale Prévention des récidives des tumeurs superficielles de la vessie Médts : Mitomycine, BCG Administration à l’aide d’une sonde vésicale munie d’un embout verrouillable,

AUTRES VOIES D’ADM Voie intrapéritonéale (Kc ovaire, digestif) Voie intrapleurale (épanchements pleuraux < Kc) Voie cutanée (précaution de manipulation de la crème ou de la solution)

MECANISMES D’ ACTION DES ANTICANCEREUX

Cycle cellulaire et anticancéreux Phase G1 Antimétabolites inh Topo I Phase G0 Phase S (Alkylants) Réplication ADN G2 Duplication chromosomes Mitose Poisons du fuseau

1/ Alkylants Ajout d’un groupement alkyle sur les bases puriques et pyrimidiques de l’ADN > mort cellulaire - Mitomycine - Dérivés du platine : ils ajoutent un atome de platine aux bases : Cisplatine , Carboplatine, Oxaliplatine

2/ Mdts induisant ou stabilisant des coupures d’ADN : Inhibiteurs de l’ADN topoisomérase 1 Topo 1 : enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l’ADN super enroulé pour permettre le passage des polymérases (réplication et transcription). Elle coupe transitoirement un brin de l’ADN pour permettre cette détorsion. Irinotécan CAMPTO®, Topotécan HYCAMTIN® stabilisent les coupures transitoires simple brin qu’elle produit dans l’ADN : ces coupures sont considérés comme létales pas la cellule.

3/ Mdts induisant ou stabilisant des coupures d’ADN : Inhibiteurs de l’ADN topoisomérase 2 Topo2 altère le degré de superenroulement de l’ADN en créant une coupure double brin : opération requise au moment de la mitose. Inhibiteurs de la Topo 2 agissent en stabilisant cette coupure : agression létale pour la cellule. Anthracyclines Doxorubicine ADRIAMYCINE Epirubicine FARMORUBICINE + formes liposomales CAELYX Autres intercalants, inhibiteurs de la topo2 : Mitoxantrone NOVANTRONE Epipodophyllotoxines : Etoposide

4/ Antimétabolites : mdts inhibant la synthèse de l’ADN Analogues structuraux de composés indispensables à la synthèses des acides nucléiques : ils peuvent se substituer à eux ou inhiber des enzymes essentiels à leur synthèse Antagonistes foliques : Méthotrexate inhibe dihydrofolate réductase. (ajout d’acide folinique) Antagonistes puriques : Fludarabine Antagonistes pyrimidiques 5 FU transformé en FU Triphosphate interférant dans la synthèse et la fonction de l’ARN

5/ Mdts interagissant avec la tubuline : poisons du fuseau Microtubules jouent un rôle fondamental dans la séparation des chromosomes durant la mitose Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline : vinca alclaloïdes Issus de la pervenche de Madagascar : Vinblastine VELBE, Vincristine ONCOVIN, Vinorelbine NAVELBINE. Ils arrêtent la division cellulaire Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline : taxanes (TAXOL, TAXOTERE) Extraits de l’if.

6/ Nvx TTT anticancéreux : Ac monoclonaux Ac dirigés contre R présents sur Cellules Kc objectifs : faire converger la réponse inflammatoire vers une cellule cible, générer une réponse immunitaire Rituximab MABTHERA dirigé contre l’antigène CD 20 présent dans les lymphomes Trastuzumab HERCEPTIN dirigé contre Récepteur HER 2 : surexprimé dans certains Kc sein (facteur de mauvais pronostic). Cetuximab ERBITUX (Kc colon, ORL) dirigé contre le récepteur de l’EGF, impliqué dans la croissance tumorale, l’invasion métastatique. Bevacizumab AVASTIN (Kc colon) Ne présentent pas même toxicité que les AK classiques (préparation)

Déchets Circulaire 13/02/06 Médts anticancéreux purs Restes, périmés, Circuit incinération 1200°C Emballage solide Matériels et DM utilisés pour préparation, administration Incinération 850-1000°C

En ville Médicaments injectables Projets de convention de sous-traitance (HAD) : Ex, Hôpital Européen Georges Pompidou assure la production des préparations anticancéreux administrés dans le cadre de la chimiothérapie à domicile pour l’ensemble des établissements de l’AP-HP. Pas réalisé en Franche-Comté

Exemples de protocoles FEC (sein) 5 Fluoro-uracile (antimétabolite) Epiadrimacine (inh topo II) Cyclophosphamide (alkylant) Taxotere (sein) (poison du fuseau)

Exemples de protocoles Erbitux Folfiri (colon) Ac monoclonal Ironotécan (inh Topo I) 5 Fluoro-uracile (antimétabolite) DCF (VADS) Docétaxel TAXOTERE (poison dufuseau) Cisplatine (Alkylants)

Merci