Diabète de type 2: Quelle prise en charge thérapeutique ? FMC val de lys Le 14.12.2006 Diabète de type 2: Quelle prise en charge thérapeutique ? Observations cliniques à propos des nouvelles recommandations Pr Pierre Fontaine Faculté de médecine - Université de lille 2 CHRU de lille

HISTORIQUE Georges, 51 ans, comptable dans une grande entreprise, consulte pour un bilan de son état général, sous la pression de sa femme qui le trouve un peu trop enrobé. Malgré son peu d’envie manifeste d’aborder cette question, un bref interrogatoire vous apprend : que sa mère et une tante maternelle étaient diabétiques : selon lui, un petit diabète sans insuline, bien que la tante ait eu une amputation au niveau d’un pied, et qu’elle soit décédée peu après, à un âge assez avancé.

HISTORIQUE ● Georges déjeune au self service de l’entreprise ou dans un petit restaurant proche ; le matin et le soir, il mange chez lui. Il a quelques obligations de repas de travail. ● Il boit :  environ ¼ de litre de vin à midi et le soir  prend deux à trois apéritifs par semaine. ● Il apprécie la bonne chère et les bons repas partagés avec ses amis.

HISTORIQUE ● Il est assez sédentaire dans l’année :  il se rend à son travail en tramway, il fait quelques randonnées de difficulté moyenne l’été, lors de la semaine qu’il passe en station de montagne. Il n’y éprouve aucun essoufflement anormal, aucune douleur dans les membres inférieurs ni gêne ou douleur thoracique. ● Il fume 10 à 15 cigarettes par jour mais peut ne pas fumer le dimanche ou durant ses séjours en montagne. ● Il n’a pas remarqué de soif particulière, et ne se lève pas la nuit pour uriner.

A L’EXAMEN CLINIQUE ● TA à 130/80 mmHg ● 88 kg pour 1m75, (IMC = 28,75 kg/m²), Tour de taille à 103 cm stable depuis environ 5 années ● Pouls présents sans souffle ● Réflexes normaux et sensibilité cutanée normale ● Examen cutané et des pieds normal ● Vous ne retenez pas d’anomalie sensorielle, ni de douleur dans les membres inférieurs au repos ou à la marche  Vous parvenez à le convaincre de faire une prise de sang et de revenir pour une consultation dans quinze jours.

Cholestérol total (CT) : 2,47 g/l 15 jours après cette première consultation, Georges revient vous voir avec les résultats de ses EXAMENS BIOLOGIQUES : ● Glycémie à jeun : 1,54 g/l ● Bilan lipidique : Cholestérol total (CT) : 2,47 g/l Triglycérides (TG) : 2,21 g/l HDL Cholestérol : 0,42 g/l LDL Cholestérol : 1,60 g/l ● Créatininémie : 8 mg/l ● NFS normale ● VGM normal ● Bilan hépatique : Transaminases (ASAT, ALAT) : normales GT : 30 UI/l  Ces résultats ne vous surprennent pas et vous lui demandez de recontrôler sa glycémie à jeun.

Le résultat vous parvient : ● glycémie à jeun : 1,56 g/l.  Vous annoncez à votre patient qu’il est certainement diabétique et qu’il faut s’en occuper dès à présent.

Quels commentaires pouvez-vous faire sur l’histoire clinique de ce patient ? QUESTION 1

Identifier un patient insulinorésistant Présence de 3 ou plus des critères du syndrome métabolique Obésité abdominale : > 102 cm chez les hommes, > 88 cm chez les femmes Glycémie à jeun  1,1 g/l Pression artérielle  130/85 mmHg HDL-cholestérol : < 0,4 g/l chez les hommes, < 0,5 g/l chez les femmes Des critères permettent de reconnaître chez vos patients l’insulinorésistance et les anomalies métaboliques associées. L’obésité abdominale est un indice clinique important et visible. L’insulinorésistance est associée à une série de facteurs métaboliques connus globalement sous le nom de syndrome métabolique. Les critères de l’US National Cholesterol Education Program fournissent un moyen simple de diagnostiquer le syndrome métabolique en pratique quotidienne, permettant d’identifier rapidement les patients insulinorésistants. Un patient qui répond à au moins trois des critères indiqués ci-dessus peut être considéré comme présentant un syndrome métabolique, et par conséquent une insulinorésistance. Référence : National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). National Institutes for Health, 2001. Triglycérides  1,50 g/l National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). National Institutes for Health, 2001.

Diabète de type 2 : les atteintes cardiovasculaires lors du diagnostic Dès la découverte du diabète : 14 % ont au moins 1 complication ischémique (1) Hypertension (3) Antécédents d’AVC (2) ECG anormal (3) Absence de pouls pédieux (3) Claudication intermittente (2) 18 % 13 % 7 % 35 % 4,5 % Animation : le corps humain et les illustrations sur la prévalence apparaissent automatiquement. Le diabète de type 2 est déjà associé au moment du diagnostic à un taux important de complications macrovasculaires. Ainsi dans l’étude Entred de 2001, 14 % des patients présentent lors de la découverte de leur diabète au moins une complication ischémique. La maladie cardiovasculaire est donc souvent présente au moment du diagnostic du diabète de type 2. En effet, on peut déjà noter des antécédents d’AVC chez 7 % (1) des patients dont le diagnostic de diabète vient d’être posé, des anomalies de l’ECG chez 18 % (2), une hypertension chez 35 %, une claudication intermittente chez 4,5 % (1) et une absence de pouls pédieux chez 13 % (2). Références : (1) Etude ENTRED : suite des résultats. Les complications du diabète et le diabète du sujet âgé. BEH 2005;12-13:45-52. (2) Wingard DL et al. Prevalence of cardiovascular and renal complications in older adults with normal or impaired glucose tolerance or NIDDM. Diabetes Care 1993;16(7):1022-5. (3) UKPDS Group. UK prospective diabetes study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990;13:1-11. (1) Etude ENTRED : suite des résultats. Les complications du diabète et le diabète du sujet âgé. BEH 2005;12-13:45-52. (2) Wingard DL et al. Prevalence of cardiovascular and renal complications in older adults with normal or impaired glucose tolerance or NIDDM. Diabetes Care 1993;16(7):1022-5. (3) UKPDS Group. UK prospective diabetes study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990;13:1-11.

Dysfonction érectile (1) Diabète de type 2 : les complications microvasculaires lors du diagnostic Rétinopathie (1) 21 % Néphropathie (2) 18 % Dysfonction érectile (1) 20 % Animation : Les illustrations sur la prévalence des complications microvasculaires apparaissent automatiquement. Interaction : Faire réfléchir les médecins généralistes sur leurs patients et leurs complications. Vos patients diabétiques de type 2 sont-ils des sujets à risque pour de telles complications ? Combien d’entre eux présentent des complications microvasculaires ? Quelles en ont été les conséquences sur leur vie et leur traitement ? Des complications microvasculaires sont souvent présentes au moment du diagnostic du diabète de type 2. En effet, on peut déjà noter une rétinopathie chez 21 % (1) des patients dont le diagnostic de diabète vient d’être posé, une néphropathie chez 18 % (2), une neuropathie chez 12 % (1) et une impuissance chez 1 homme sur 5 (1). Références : (1) UKPDS Group. UK prospective diabetes study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990;13:1-11. (2) The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993;11:309-17. Neuropathie (1) 12 % (1) UKPDS Group. UK prospective diabetes study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990;13:1-11. (2) The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993;11:309-17.

Souhaitez-vous d’emblée demander d’autres investigations ? QUESTION 2 Souhaitez-vous d’emblée demander d’autres investigations ?

Devrait-on d’emblée compléter par d’autres investigations ? RÉPONSE QUESTION 2 Diabète de type 2 non compliqué ? Nécessite une exploration complémentaire à la recherche de complications microvasculaires : - rétinopathie (micro-anévrysmes) - néphropathie (micro-albuminurie) - atteintes cardiovasculaires  Le bilan devra donc impérativement être complété dans un premier temps : - par un dosage de la microalbuminurie - un ECG d’effort - un fond d’œil. 25% des dialysés en Europe du nord et aux USA sont diabétiques dont la moitié de type 2 (1). Il est donc important de savoir si le patient est à risque d’insuffisance rénale. Il convient donc de mesurer une fois par an la créatininémie à jeun chez le patient diabétique de type 2. Il est recommandé de l’exprimer par la clairance de créatinine en utilisant la formule de Cockcroft (2) : COcr (mL/min) = 140 – âge (années) x poids (kg) x a créatinine (mmol/l) a = 1,25 chez l’homme , 1,04 chez la femme Dans le diabète de type 2, une microalbuminurie pathologique (> 20 µg/min ou > 30 mg/j) représente un puissant marqueur : - De risque de développer une attente rénale. De morbi-mortalité cardiovasculaire. Le dosage de la microalbuminurie est donc indispensable dès le diagnostic du diabète de type 2 et doit ensuite être réalisé une fois par an(2) . La découverte d’une microalbuminurie pathologique impose de renforcer le contrôle glycémique et tensionnel pour retarder ou prévenir l’aggravation de l’atteinte rénale ou la survenue d’un accident cardiovasculaire(3) . Une fois par an, tous les patients diabétiques doivent bénéficier d’un examen de l’acuité visuelle et d’un fond d’œil (FO), réalisé par un ophtalmologiste qui décide ou non de compléter le bilan par une angiographie à la fluorescéine. Le fond d’œil a pour but de dépister des lésions débutantes de rétinopathies diabétiques (microanévrysmes) dont la prévalence est de 25 à 50% des cas après 5 à 10 ans d’évolution du diabète et de 75 à 95% des cas entre 10 et 15 ans d’évolution (3). L’existance d’une rétinopathie amène à plus de rigueur dans la prise en charge du patient diabétique de type 2 (renforcement du traitement antidiabétique et antihypertenseur). Enfin compte tenu de la fréquence de la maladie coronaire et au vu du contexte du patient : sexe masculin, diabète, surpoids, répartition androïde des graisses, profil lipidique et tabagisme, un ECG de repos doit être pratiqué une fois par an à la recherche de signes électriques de pathologies coronariennes (3) . La nécessaire reprise de l’activité physique incite à pratiquer un ECG d’effort. Références : Grimaldi et al, Les diabètes, comprendre pour traiter in Editions Médicales Internationales 1995. (2) Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l’exclusion de la prise en charge des complications. Texte des recommandations. ANAES, Mars 2000 (3) Passa ph, Examens utiles et inutiles dans le diabète de type 2. La Revue du Praticien 2003, 10 (53) : 1069-1073

Explorations complémentaires Bilan des complications : L’ECG d’effort, la micro albuminurie et le FO sont normaux. Taux d’HbA1c : 7,3 %

QUESTION 3 En quoi consistera la prise en charge thérapeutique initiale (6 premiers mois)?

RÉPONSE QUESTION 3  Activité physique :  Activité physique régulière En quoi consistera la prise en charge thérapeutique initiale (6 premiers mois) ? RÉPONSE QUESTION 3  Activité physique :  Activité physique régulière  Augmenter le niveau d’activité physique dans la vie quotidienne et au cours des loisirs : Marche d’un pas soutenu, 30 mn/jour Escalier plutôt qu’ascenseur…  Sports conseillés (si applicables) : randonnées, cyclisme, natation, golf  30 à 60 minutes, 2 fois par semaine  Dépister au préalable : une atteinte rétinienne une atteinte coronarienne une atteinte des pieds Une activité physique adaptée aux possibilités de chaque patient est recommandée chez le patient diabétique de type 2 car elle contribue à une amélioration de la situation métabolique (insulinosensibilité, niveau glycémique, pression artérielle, profil lipidique, etc.) et pourrait être utile pour le contrôle du poids. L’exercice physique (d’une certaine intensité) est habituellement déconseillé chez les patients diabétiques ayant une cardiopathie, une rétinopathie proliférative, des lésions des membres inférieurs… Ces pathologies sont susceptibles de s’aggraver sous l’influence de l’exercice. Référence : Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l’exclusion de la prise en charge des complications. Rapport ANAES, Mars 2000

Suite de l’énoncé  Vous revoyez votre patient au bout de six mois. Le patient : - a réduit son tabagisme à moins de 5 cigarettes par jour, - a perdu 5 kg, - fait deux activités physiques par semaine : une le samedi et une le dimanche (marche « rapide » le plus souvent). Il vous montre ses deux dosages d’HbA1c effectués sans ADO  et son bilan lipidique : Résultats du bilan lipidique - Cholestérol total (CT) : 2,17 g/l - Triglycérides (TG) : 1,60 g/l - HDL Cholestérol : 0,49 g/l - LDL Cholestérol : 1,36 g/l Résultats d’HbA1c - 6,7 % à 3 mois - 6,8 % à 6 mois

Quelle est votre adaptation thérapeutique QUESTION 4 Quelle est votre adaptation thérapeutique chez ce patient ?

Physiopathologie du diabète de type 2 Diabète de type 2 : l’association d’une insulinorésistance et d’une dégradation de la fonction ß-cellulaire pancréatique Le diabète de type 2 est une maladie métabolique à début insidieux, qui traduit principalement la conjonction de deux processus délétères(1) : une « insulinorésistance » et une « insulinopénie relative ». En d’autres termes, l’organisme n'utilise plus sa propre insuline comme il le devrait*. Pour ralentir l’évolution du diabète et éviter ses complications, la prise en charge du diabète doit être globale(2) et précoce**. Physiopathologie du diabète de type 2 Le diabète de type 2, débuterait par une insulinorésistance génétique, acquise ou les deux à la fois : les cellules du foie, des muscles et du tissu adipeux répondent mal à l’action de l’insuline(3). Dans un premier temps, les cellules  du pancréas compensent cette insulinorésistance en sécrétant davantage d’insuline et, la glycémie reste normale(3) . Après quelques années, les cellules -pancréatiques déficientes ne peuvent plus augmenter suffisamment leur production d’insuline pour compenser l’insulinorésistance (3). Ainsi, la capacité insulinosécrétoire du pancréas est déjà réduite de 50 % quand apparaît l’hyperglycémie à jeun (4). Cette défaillance insulino-sécrétoire progressive entraîne au fil du temps une intolérance au glucose puis un diabète de type 2, expliquant le caractère évolutif de cette pathologie (3,5). Schéma d’après (1,2) (1) Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non-insulin-dependant diabetes, pathologic mechanisms and treatment : Current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998;51:33-94. (2) Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. J Clin Invest 1994;94:1714-21. (3) DeFronzo R et al. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992;15(3):318-68. * Diminution de l’action de l’insuline par ses tissus cibles, muscles principalement (ou insulinorésistance) (6). ** Les recommandations actuelles de l’ANAES (2) préconisent une prise en charge graduée du patient diabétique de type 2. La première étape est d’assurer le respect des règles hygiéno-diététiques : régime et activité physique adaptés. En cas d’échec, la prescription d’hypoglycémiants oraux est recommandée si l’HbA1c est > 6,5 % sur deux contrôles successifs à 3-4 mois d’intervalle. Références : (1) Zinman B. PPAR agonists in type 2 diabetes : how far have we come in « preventing the inevitable » ? A review of the metabolic effects of rosiglitazone. Diabetes, Obesity and Metabolism 2001 ; 3 (suppl 1) : S34-S43. (2) ANAES. Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l’exclusion de la prise en charge des complications. Recommandations pour la pratique clinique. Mars 2000. (3) Girard J. Physiopathologie du diabète non-insulinodépendant. Médecine Thérapeutique 1997 ; 3 (suppl 2) : 33-47. (4) Lebovitz HE et al. Insulin secretagogues : old and new. Diabetes review 1999 ; 7 (3) : 139-53. (5) Girard J. Fondements physiopathologiques du diabète de type 2. Rev Prat 1999 ; 49 : 22-29. (6) Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (diabète non insulino-dépendant) -AFSSAPS février 1999.

Patients échouant avec un régime seul La plupart des patients ne parviennent pas à un contrôle glycémique par les seuls changements hygiéno-diététiques Années depuis le diagnostic Patients échouant avec un régime seul 25 50 75 100 % de patients avec HbA1c ≥ 7 % 3 6 9 75 % 91 % 88 % Animation : Les bâtons du diagramme apparaissent. L’étude UKPDS a montré que le seul régime hygiéno-diététique est rarement suffisant à long terme pour obtenir un bon contrôle glycémique : ainsi le taux de diabétiques de type 2 traités par régime seul n’atteignant pas l’objectif d’HbA1c (fixé dans cette étude à 7 %) est de 75 % à 3 ans, 88 % à 6 ans et 91 % à 9 ans. Référence : Turner RC et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999;281(21):2005-12. Étude chez des patients de poids « normal » et en surpoids. Turner RC et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999;281(21):2005-12.

Conduite à tenir initiale Régime + activité physique (3 - 6 mois) Diabète de Type 2: Conduite à tenir initiale DT2 Régime + activité physique (3 - 6 mois) HbA1c HbA1c  6 6<HbA1c  6,5 HbA1c  6,5 27 < BMI > 27 1.SU ou Glinide 2. Met Ou Acarbose 1. atteindre dose maximale tolérée de Metformine Sinon 2. Acarbose Continuer Régime + activité physique Metformine Ou Acarbose

La microangiopathie un seuil d’HbA1c très bas

HbA1c et risque de complications CV Suivi cohorte 3174 sujets (30-74 ans) second NHANES de 1976 à 1980-1990 (% de décès CV durant cette période selon le statut glycémique)

Les bénéfices de la metformine chez les diabétiques de type 2 en surpoids Tout événement lié au diabète Mortalité liée au diabète Mortalité toute cause Infarctus du myocarde 32 % p = 0,0023 42 % p = 0,017 36 % p = 0,011 p = 0,01 39 % 10 20 *Réduction du risque (%) 30 Animation : construction automatique du graphique. La metformine est le traitement médicamenteux généralement recommandé chez les diabétiques de type 2 en surpoids en cas d’échec du régime seul (ANAES 2000). Dans l’étude UKPDS, la metformine a démontré une réduction significative du risque de complications chez les diabétiques de type 2 en surpoids : réduction de 32 % de tout événement lié au diabète, de 42 % de la mortalité liée au diabète, de 36 % de la mortalité toute cause et de 39 % de l’infarctus du myocarde. Référence : UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65. 40 * Comparativement au groupe conventionnel de patients sous régime seul. Étude d’intervention prospective, multicentrique ayant inclus 4 075 patients avec un diabète de type 2 récemment diagnostiqué dont 1 704 patients en surpoids (> 120 % poids idéal) ayant une glycémie comprise entre 6 et 15 mmol/l et sans symptôme d’hyperglycémie après 3 mois de régime. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.