Faculté de Médecine Paris 5, Master de Pharmacologie Pharmaco-Épidémiologie : Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie Dr Martin Chalumeau Laboratoire d’Epidémiologie Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D Gendrel Hôpital Saint Vincent de Paul, AP-HP, Université Paris 5 et Unité INSERM U149, Pr G Bréart martin.chalumeau@wanadoo.fr

Pharmaco-Épidémiologie :  un Rôle Majeur en Pédiatrie ? Efficacité, tolérance, rapport bénéfice-risque : en usage quotidien après l’AMM Bégaud, Thérapie, 2000 AMM pédiatrique : rare 30 à 90% hors AMM

Naissance des Fluoroquinolones (FQ) acide nalidixique (Negram) norfloxacine (Noroxine) ciprofloxacine (Ciflox) = piperazine F cyclopropyl large spectre, diffusion tissulaire et intra-cellulaire, per os usage potentiel très large, succès commercial / adulte pas de demande d’AMM pédiatrique …

Toxicologie pré-clinique : toxicité articulaire de classe sur les jeunes animaux  contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)

L’enfant malade, le pédiatre et l’AMM Zoé, 5 ans Mucoviscidose sévère Surinfection respiratoire Pyocyanique multi-R  usage ‘‘compassionnel’’ des FQ en pédiatrie

Nécessité d’un système ... Pharmacovigilance : Praticiens  CRPV  CTPV  CNPV  AFSSAPS Publications : Praticiens ... ... d’alerte ou de vigilance

Qualités d’un système de vigilance Simplicité / Acceptabilité Sensibilité >> Spécificité Représentativité (Ex : Adult. / Enf.) Rapidité Rentabilité 5% EI grave déclarés Bégaud, JAMA, 2002

L’alerte clinique  10 cas, pefloxacine > ciprofloxacine adolescent(e)s, J1-J30, grosses articulations arthralgies le plus souvent réversibles

Analyse de l’alerte clinique : imputabilité Certitude du l’évènement (ici difficile) Certitude de l’exposition Relation entre exposition et évènement sémiologie, chronologie autres médicaments, co-morbidités ... ici = inquiétude sérieuse

Interprétation de l’alerte clinique 5% des effets indésirables graves déclarés (Bégaud, JAMA, 2002) Biais de publication important Incidence exacte des effets indésirables sous FQ / enfant ? Pas d’essai thérapeutique (peu probable / usage compassionnel) Intérêt des études épidémiologiques Le plus simple ... cohorte d’enfants exposés aux FQ

Qu’est-ce qu’une cohorte ? Groupe de sujets Exposition commune : facteurs de risque (diététique, génétique ...) affection exposition au sens usuel (pollution, médicament ...) Chez qui on suit l’évolution pendant un temps (+/- long) Survenue d’un ou plusieurs évènement(s) d’intérêt

Différence cohorte / registre Système de recueil continu Exhautif Données nominatives Évènement de santé (cas de telle ou telle affection) Population géographiquement définie Comité National des Registres, 1998

Études de cohorte Rétrospectif, RU, 1990 202 enfants, 1-17 ans Mucoviscidose, infections respiratoires, Ciprofloxacine 17 – 103 jours 27% EIP 2% EIP articulaires : arthralgies résolutives 10 autres cohortes avec des résultats identiques

Interprétation des études de cohorte incidence des arthralgies hors FQ ? FQ arthralgies mucoviscidose

Incidence des arthralgies hors FQ 7-8% des enfants atteints de mucoviscidose présente une arthropathie vs 2% sous FQ ! Bégaud, Le temps en Pharmaco-Épidémiologie, 2002 7-8% / vie entière vs 2% / 2-12 semaines  Études avec groupe témoin suivi sur la même durée

Études avec groupe témoin Études ad hoc ou études sur base de données Recueil prospectif et continu de données médicales Consultations, diagnostics, traitements, hospitalisations … Sources : GPRD (general practionners research data-base) HMO (health maintenance organisations, CNAM) Toutes analyses (cas-témoins, cohorte), rapidité, forte puissance, retour au dossier médical possible (rétrospectif), en population Validation préalable de la base : GPRD

Études avec groupe témoin (1) : étude sur base de données 7897 enfants, HMO, exposés-non exposés ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine / indications non décrites J0-J60, codes d’hospitalisation (PMSI), retour au dossier médical (aveugle) 2.1% EI articulaires, après retour au dossier (60%) : 0.8% vs 20283 enfants recevant azithromycine : NS

Études avec groupe témoin (2) : étude ‘‘ad hoc’’ 1998-2000, 73 unités de pédiatrie en France Patients consécutifs, < 18 ans, recevant une FQ systémique Recueil prospectif de données : terrain, indication, traitement par FQ, co-traitements événements indésirables potentiels (EIP) : J+15

Groupe Témoin témoin : appariés sur âge et mucoviscidose : patient immédiatement consécutif à un patient inclus dans le groupe exposé aux FQ recevant antibiotique (ATB) systémique ( FQ) quelque soit durée, indication, co-traitements appariés sur âge et mucoviscidose :  neutralisation de leur rôle de facteur de confusion potentiel

Groupe FQ 276 patients, 23% < 2 ans affection sévère : 84% (muco. 33%, affection maligne 27%) FQ : ciprofloxacine (84%) ofloxacine (9%) pefloxacine (4%) indications : inf. resp., inf. urinaires, neutropénies fébriles

EIP dans le groupe FQ Profil de toxicité : 52 EIP, 20 pour 100 patients (IC 95% : 15-25) Profil de toxicité : digestifs et hépatiques (n = 15) musculo-squelettiques (n = 10) cutanés (n = 5) rénaux (n = 5) neurologiques (n = 3) 11 arrêts des FQ en raison d’un EIP

EIP musculo-squelettiques sous FQ filles 8/10 OR = 5 [1-34] P = 0.01 tous > 6 ans P < 0.05 peflo. (n = 2 ; 18%) > cipro. (n = 8 ; 3%) p = 0.06

Groupe témoin (ATB) 249 patients : âge, % de mucoviscidose non différent principaux antibiotiques : amoxiclav. (12%), ceftriaxone (11%), cefotaxime (10%) affections sous-jacentes et germes  groupe FQ significativement moins (p < 0.05) : d’exposition antérieure aux FQ de traitements concomitants de décès biais d’indication

Risque relatif d’EIP vs témoins ATB Patients ayant fait au moins 1 EIP 18% pour FQ vs 5% pour ATB : OR = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001 FQ EI biais d’indication affections graves

Contrôle du biais d’indication : ajustement par régression logistique OR brut = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001 Ajustement sur : facteurs d’appariement : mucoviscidose, âge expo. antérieure aux FQ et nombre de médicaments concomitants (marqueurs indirects de la gravité et du type de pathologie) OR ajusté = 3.0 [1.5-5.9] p < 0.002

Risque relatif d’EIP musculo-squelettiques 1 EIP musculo-squelettique chez un témoin muco. OR pour les EIP musculo-squelettiques chez FQ : population globale : 9.3 [1.2-200] p = 0.02 mucoviscidose : 1.2 [0.1-35] p = 0.99

Conclusions et limites de l’étude française sur-risque d’EI (musculo-squelettiques) / FQ vs autres ATB adolescentes sans mucoviscidose non randomisée : biais d’indication ++ +/- pris en compte par l’ajustement  randomisation (possible en France ?) ouvert : biais de classement différentiel ++ non pris en compte  double aveugle …

Essais randomisés en double aveugle (1) n = 201, 6 mois – 10 ans, diarrhée invasive essai comparatif randomisé en double aveugle ciprofloxacine p.o. + placebo IM vs C3G IM + placebo p.o., 3 jours critère de jugement : guérison clinique à J5, NS

Potentially drug-related adverse events No potentially drug-related adverse events Total Ciprofloxacin 13 (14%) 82 95 Ceftriaxone 5 (5%) 101 106 18 (9%) 183 201 Odds-ratio = 3.2 [1.1-11] ; p = 0.03 Évènements sévères : 5 vs 0 ; p = 0.02 (étude française : OR = 3.7 [1.9-7.5])

Comparaison Adulte-Pédiatrie Études Cas - Non Cas base de données Bayer (usage compassionnel) cohorte prospective multicentrique n = 634 (60% inf. resp. / muco.) EI = 12.6%, articulaires 1.3% vs > 20000 adultes : 9.3%, articulaires 0.1% à 0.01%

Conclusion (1) : pour la pratique Usage uniquement en seconde intention AAP, Red Book, 2000 Ciprofloxacine > Pefloxacine Adolescentes sans mucoviscidose Préoccupations de tolérance … et d’efficacité :

Conclusion (2) : exemple des FQ Modèle biaisé : par inquiétude pré-clinique / jeunes animaux a posteriori : bonne chose ? Bon modèle : intérêt des études épidémiologiques quand essais difficiles diversité des études, limites et outils de gestion de ces limites Pharmaco-épidémiologie = Pharmacologues + Épidémiologistes + Cliniciens  un Rôle Majeur en Pédiatrie