LA MORT CELLULAIRE PROGRAMMEE OU APOPTOSE Biologie Cellulaire PCEM1 Dr Delphine BOUDARD EA 3063 “Adhérence et Survie Cellulaire dans les Cancers et les Greffes”, Faculté de médecine J.Lisfranc

SOMMAIRE I-1. Introduction générale à la notion d’apoptose I-2. Définitions des 2 types de mort cellulaire : apoptose et nécrose I-3. Déroulement de l’apoptose : les différentes phases du processus I-3a. phase d’induction I-3b. phase effectrice I-3c. phase de destruction cellulaire

I-4. Structure et fonctions des caspases : I-4a. structure des caspases I-4b. fonctions des caspases I-4c. voies principales d’activation de l’apoptose * voie des récepteurs membranaires (famille du TNF) * voie mitochondriale I-5. Rôles physiologiques de l’apoptose : : I-5a. au cours du développement embryonnaire I-5b. au niveau du système immunitaire ) I-6. Apoptose pathologique : les maladies par excès ou défaut d’apoptose, exemple du cancer CONCLUSION GENERALE

I-1. INTRODUCTION *L’apoptose est un processus de mort cellulaire  du grec : chute des feuilles en automne, avec apo pour éloignement et ptose pour chute (description en 1972 par Kerr, Wyllie et Currie) *L’apoptose est un processus de mort cellulaire programmée génétiquement *L’apoptose conditionne l’homéostasie cellulaire *L’apoptose est directement impliquée dans différentes pathologies

I-2. DEFINITIONS : APOPTOSE et NECROSE

I-3. DEROULEMENT DE L’APOPTOSE

DEROULEMENT DE L’APOPTOSE I-3a. phase d’initiation

DEROULEMENT DE L’APOPTOSE I-3b.phase d’exécution Caspases

DEROULEMENT DE L’APOPTOSE I-3c. phase de destruction G

I-4a. LES CASPASES : structure et spécificités

I-4b. LES CASPASES : fonctions 1). Inactivation d ’inhibiteurs de l’apoptose 3). Dégradation de structures cellulaires (cytosquelette) 2). Dérégulation de diverses activités protéiques et enzymatiques

I-4c. VOIES D’ACTIVATION DES CASPASES 1) Voie extrinsèque ou voie des récepteurs à domaines de mort : c’est une voie d’activation directe en réponse à un signal externe (fixation d’un ligand sur son récepteur). - Rc membranaires de la famille du TNF (Rc TNF ou TNF-R et Rc Fas) - ces Rc contiennent dans leur domaine intracytoplasmique un domaine de mort particulier appelé DD (death domain). 2) Voie intrinsèque ou voie mitochondriale : c’est une voie d’activation qui est sollicitée lorsque la cellule détecte un problème interne (dommages de l’ADN).

La voie extrinsèque des récepteurs à domaines de mort (1) 1. Récepteur Fas 2. Fas ligand 3. Lymphocyte T cytotoxique 4. Récepteur antigénique 5. Antigène 6. Molécule du CMH 7. Cellule cible infectée Mécanisme d’induction de l’apoptose par le lymphocyte T cytotoxique Cellule cible infectée Lymphocyte T cytotoxique

La voie extrinsèque des récepteurs à domaines de mort (2) FADD : Fas associated death domain protein DISC : death inducing signalling complex

ou voie mitochondriale (1) La voie intrinsèque ou voie mitochondriale (1) APOPTOSOME

ou voie mitochondriale (2) La voie intrinsèque ou voie mitochondriale (2) 1. Cytochrome-c 2. APAF-1 3. BCL-2 4. Caspase-9 5. Apoptosome

La voie intrinsèque mitochondriale (3) + p53

Comparaison des 2 voies d’activation principales de l’apoptose

I-5a.APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE - développement (1) - Au cours du développement embryonnaire, les cellules sont produites en excès, puis selon des critères précis, certaines meurent afin de générer des structures particulières selon l’organe à engendrer.

I-5a. APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE - développement (2) -

I-5b. APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE - système immunitaire - Lymphocyte T cytotoxique Cellule cible infectée

I-6. APOPTOSE PATHOLOGIQUE (1)

I-6. APOPTOSE PATHOLOGIQUE: illustration, le cancer Un processus cancérigène apparaît comme une maladie du suicide cellulaire où une cellule devient subitement indépendante des signaux de son environnement, et capable de résister aux mécanismes d’élimination par apoptose : phase d’immortalisation (surexpression de Bcl-2). Ce n’est que si d’autres altérations surviennent provoquant le dédoublement cellulaire (phase de prolifération ou de transformation cellulaire) que le processus cancéreux peut réellement se développer (anomalies du cycle cellulaire, mutation de p53).

CONCLUSION GENERALE - L’apoptose peut être déclenchée par des stimulations internes mais aussi externes, dont la nature détermine la voie d’activation. - La cellule dispose de plusieurs systèmes pour déclencher le programme de mort cellulaire programmée. - Rôle central des mitochondries dans l’apoptose, hormis celui de fournisseur d’énergie. - Perspectives thérapeutiques importantes pour les pathologies dues à un dysfonctionnement de l’apoptose.