* 16/07/96  BNP versus NT-proBNP pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque chez le sujet âgé de plus de 75 ans  LCA DCEM 4 José Labarère *

Q1: Quel est l'objectif de cette étude ? Evaluer / comparer / analyser / estimer les propriétés / caractéristiques / performances (1 pt) informationnelles / diagnostiques (1 pt) du peptide natriurétique de type B (BNP) (1 pt) et du N-terminal propeptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (1 pt) pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque congestive (1 pt) chez le sujet âgé de plus de 75 ans (1 pt) admis pour une dyspnée (1 pt) au service d’accueil des urgences (1 pt)

Q2 : Décrivez la stratégie pour poser le diagnostic de référence d’insuffisance cardiaque congestive. Le diagnostic de référence était établi par 2 cardiologues (2 pt) de façon indépendante (2 pt) en aveugle des valeurs du BNP et NT-proBNP (2 pt) à partir du bilan clinique et paraclinique à l’admission (1 pt) et des examens complémentaires réalisés en cours d’hospitalisation (1 pt) L’échographie cardiaque dans les 24h n’était pas systématique (2 pt)

Q3: La figure 1 est-elle adaptée à la représentation des valeurs de BNP et de NT-proBNP ? Justifiez. Taux plasmatique de BNP et NT-proBNP chez les patients avec un diagnostic d’insuffisance cardiaque (IC+) et chez ceux n’ayant pas d’insuffisance cardiaque (IC-). Les valeurs sont significativement plus élevées chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque (pour les 2 : p <0,001)

Le BNP et NT-proBNP sont des variables quantitatives continues (2 pt) Non (3 pt) Le BNP et NT-proBNP sont des variables quantitatives continues (2 pt) Les statistiques descriptives pertinentes sont : moyenne et écart-type (ou ESM) médiane et intervalle interquartile (ou 25-75 percentile) Une représentation graphique pertinente est : Un histogramme des valeurs box plot (diagramme en boîte) Il manque sur cette figure un indice de dispersion (1 pt) (En supposant qu’il s’agit des valeurs moyennes) (1 pt) (2 pt)

CNCI : Epreuve de LCA – Objectifs pédagogiques ANALYSER LA PRESENTATION DES RESULTATS 11°) Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux et des figures, leur cohérence avec le texte et leur utilité. 12°) Vérifier la présence des indices de dispersion permettant d’évaluer la variabilité des mesures et de leurs estimateurs.

Q4 : Indiquez les principaux résultats de cette étude. L’aire sous la courbe ROC (2 pt) était de 0,79 (1 pt) Intervalle de confiance à 95% : 0,70 à 0, 88 (1 pt) pour le BNP 0,80 (1 pt) Intervalle de confiance à 95% : 0,71 à 0, 89 (1 pt) pour le NT-proBNP Pour une prévalence de l’insuffisance cardiaque égale à 48%, la valeur prédictive négative (2 pt) était de 0,84 pour le BNP avec un seuil de 200 pg/mL (1 pt) 0,85 pour le NT-proBNP avec un seuil de 1000 pg/mL (1 pt)

Q5 : La figure 4 est-elle conforme à la représentation graphique usuelle de la courbe ROC d’un test diagnostique ? Justifiez.

Q5 : La figure 4 est-elle conforme à la représentation graphique usuelle de la courbe ROC d’un test diagnostique ? Justifiez. Non (3 pt) La courbe ROC représente habituellement : la sensibilité en ordonnée (2 pt) en fonction de 1 – spécificité en abscisse (2 pt) NB : Les valeurs sont justes, seul le libellé de l’axe des abscisses est erroné

Q6 : Etait-il utile de démontrer que les valeurs de BNP et de NT-proBNP étaient significativement corrélées (Figure 3) ? Justifiez.

Q6 : Etait-il utile de démontrer que les valeurs de BNP et de NT-proBNP étaient significativement corrélées (Figure 3) ? Justifiez. Non (3 pt) BNP et NT-proBNP dérivent tous deux du proBNP en proportion équimolaire. (1 pt) Leur corrélation indique seulement une liaison/relation entre ces 2 paramètres mais aucunement un accord entre les 2 paramètres ni des performances diagnostiques identiques (1 pt) notamment car ils ont des demi-vies différentes

Q7 : Comment évolueraient la sensibilité, la spécificité, l’aire sous la courbe ROC, la valeur prédictive positive, et la valeur prédictive négative si la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive était moins élevée que celle observée dans cet échantillon d’étude ? Caractéristiques « intrinsèques » (1 pt) sensibilité inchangée (2 pt) spécificité inchangée (2 pt) aire sous la courbe ROC inchangée (2 pt)

Q7 : Comment évolueraient la sensibilité, la spécificité, l’aire sous la courbe ROC, la valeur prédictive positive, et la valeur prédictive négative si la prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive était moins élevée que celle observée dans cet échantillon d’étude ? Caractéristiques « extrinsèques » (1 pt) valeur prédictive positive diminuée (2 pt) valeur prédictive négative augmentée (2 pt)

Q8 : Dans la discussion, les auteurs affirment que la valeur prédictive négative du BNP pour un seuil de 200 pg/mL permettait d’exclure le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive. Commentez cette affirmation. L’estimation ponctuelle de valeur prédictive négative (1 pt) du BNP avec un seuil de 200 pg/mL était de 0.84 (84%) (2 pt) Soit 16% de faux négatifs (2 pt) La VPN/Se n’est pas suffisante pour exclure l’insuffisance cardiaque congestive (2 pt) Les bornes de l’intervalle de confiance à 95% de la VPN ne sont pas indiquées (2 pt) NB : L’IC à 95% calculé à partir des données est : 68% - 94%

Q9 : Les auteurs n’évoquent pas les biais et limites potentiels de leur étude. Quels sont-ils ? Etude monocentrique dans un centre hospitalier universitaire : possibilité d’extrapolation/généralisation des résultats ? (2 pt) Effectif limité : défaut de précision des estimations et défaut de puissance des tests statistiques (2 pt) Biais potentiels à évoquer : Absence de gold standard (2 pt) Reproductibilité inter-expert de la stratégie de référence non-évaluée (2 pt) Biais de vérification : échographie cardiaque à 24 h non réalisée systématiquement (chez les sujets à faible risque d’insuffisance cardiaque ?) (2 pt)

Q9 : Les auteurs n’évoquent pas les biais et limites potentiels de leur étude. Quels sont-ils ? Autres biais potentiels absents de cette étude : Biais d’incorporation : non Biais de sélection : non (apparemment pas d’exclusion pour test ou gold standard non réalisable) Biais de spectre : non (conditions usuelles d’utilisation du test)

Résumé : Objectifs Evaluer les propriétés informationnelles du peptide natriurétique de type B (BNP) (1 pt) et du N-terminal propeptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (1 pt) pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive (1 pt) chez le sujet âgé (1 pt) admis aux urgences pour dyspnée

Résumé : Méthode Etude prospective (1 pt) monocentrique (accepté : un établissement) (1 pt) Critères d’éligibilité : Patients âgés de plus de 75 ans (1 pt) Admis pour dyspnée (1 pt) au service d’accueil des urgences (1 pt) Diagnostic de référence : établi par deux médecins (1 pt) de manière indépendante (1 pt) en aveugle du résultat du BNP et NT-proBNP (1 pt) à partir du bilan clinique et paraclinique (1 pt) échographie cardiaque dans les 24h non systématique

Résumé : Résultats 103 sujets inclus (1 pt) dont 49 patients (48%) avec une insuffisance cardiaque congestive (1 pt) (accepté : prévalence de l’insuffisance cardiaque congestive = 48%) L’aire sous la courbe ROC (1 pt) était égale à 0,79, intervalle de confiance à 95% : 0,70 à 0, 88 (1 pt) pour le BNP 0,80, intervalle de confiance à 95% : 0,71 à 0, 89 (1 pt) pour le NT-proBNP La valeur prédictive négative était de 0,84 pour le BNP avec un seuil de 200 pg/mL et 0,85 pour le NT-proBNP avec un seuil de 1000 pg/mL

Résumé : Conclusion La valeur prédictive négative du BNP et NT-proBNP n’est pas suffisamment élevée pour exclure le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive chez le sujet âgé. (1 pt) Les performances du BNP et NT-proBNB ne différaient pas significativement (1 pt)

Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80% Prévalence = 33% * 16/07/96 Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80% Prévalence = 33% P = m / n = 50/150 = 33% Se = 45/50 = 90% Sp = 80/100 = 80% *

Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80% Prévalence = 5% * 16/07/96 Test diagnostique : Se = 90%, Sp = 80% Prévalence = 5% P = m / n = 50/1000 = 5% Se = 45/50 = 90% Sp = 760/950 = 80% *

Test de réponse quantitative * Test de réponse quantitative 16/07/96 Exemples : dosage d’un paramètre biologique (BNP), score prédictif Histogramme des valeurs du test est d’allure bimodale : Distribution des valeurs du test pour les malades et les non-malades Chevauchement des valeurs du test pour les malades et les non-malades Il n’est plus possible de dresser un tableau de contingence non malades malades Valeur du test *

Test de réponse quantitative * Test de réponse quantitative 16/07/96 VN FP FN VP valeur du test valeur seuil Test négatif Test positif *

Se et Sp pour seuil 1 ? Test - Test + FN = 0 FP VP VN valeur du test * 16/07/96 Se et Sp pour seuil 1 ? valeur seuil 1 Test - Test + VN FP VP FN = 0 valeur du test Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1 Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) *

Se et Sp pour seuil 2 ? ↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) Test - * 16/07/96 Se et Sp pour seuil 2 ? valeur seuil 2 Test - Test + VN FP VP FN = 0 valeur du test Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1 ↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) *

Se et Sp pour seuil 3 ? Test - Test + FN = 0 FP VP VN valeur du test * 16/07/96 Se et Sp pour seuil 3 ? valeur seuil 3 Test - Test + VN FP VP FN = 0 valeur du test Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) = VP / (VP+0) = 1 ↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) *

Se et Sp pour seuil 4 ? Test - Test + FP FN VP VN valeur du test * 16/07/96 Se et Sp pour seuil 4 ? valeur seuil 4 Test - Test + VN FP VP FN valeur du test Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) < 1 ↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) *

Se et Sp pour seuil 5 ? ↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) Test - * 16/07/96 Se et Sp pour seuil 5 ? valeur seuil 5 Test - Test + VN FP VP FN valeur du test ↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) ↑ Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) *

Se et Sp pour seuil 11 ? ↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) FP = 0 * 16/07/96 Se et Sp pour seuil 11 ? FP = 0 FN VN VP Test - Test + valeur seuil 11 ↓ Se = P(T+ / M) = VP / (VP + FN) Sp = P (T-/ NM) = VN / (VN + FP) = VN / VN = 1 *

Valeurs de Se et Sp pour les différents seuils * 16/07/96 Valeurs de Se et Sp pour les différents seuils Valeur seuil Se Sp 1 0,05 2 0,10 3 0,25 4 0,95 0,50 5 0,90 0,62 6 0,80 0,73 7 0,70 0,85 8 0,60 9 0,55 10 0,45 0,98 11 0,33 12 13 14 15 *

Courbe ROC Valeur seuil 1 Se = 1 Sp = 0.05  1 – Sp =0.95 3 1 5 7 9 11 * 16/07/96 Courbe ROC Valeur seuil 1 Se = 1 Sp = 0.05  1 – Sp =0.95 3 1 5 7 9 11 Valeur seuil 13 Se = 0,10 Sp = 1  1 – Sp =0 13 *

Courbe ROC Représentation graphique des caractéristiques intrinsèques d’un test de réponse quantitative pour différents seuils  Aide au choix d’un seuil Aire sous la courbe ROC (AUC) : Estimation globale des caractéristiques intrinsèques (Se, Sp) du test pour ses différentes valeurs comprise entre 0,5 et 1 comparaison des performances globales de 2 ou plusieurs tests quantitatifs ROC : Receiver Operating Characteristics AUC : Area under curve

Courbe ROC : aide au choix d’un seuil * 16/07/96 Courbe ROC : aide au choix d’un seuil 3 1 5 7 9 Valeur seuil 3 Se = 1 Sp = 0,25 Test très sensible avec la spécificité la moins détériorée possible 11 13 *

Courbe ROC : aide au choix d’un seuil * 16/07/96 Courbe ROC : aide au choix d’un seuil 3 1 5 7 9 Valeur seuil 11 Se = 0,33 Sp = 1 Test très spécifique avec la sensibilité la moins détériorée possible 11 13 *

Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant Aire sous la courbe ROC Estimation globale des caractéristiques intrinsèques (Se, Sp) du test pour ses différentes valeurs Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant malades non-malades Valeur du test Se = 1 et Sp = 1 (FP = 0 et FN = 0)

Aire sous la courbe ROC Se = 1 Sp =1  (1 – Sp) = 0 * Aire sous la courbe ROC 16/07/96 Se = 1 Sp =1  (1 – Sp) = 0 Courbe ROC = coin supérieur gauche *

Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant Aire sous la courbe ROC Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant malades non-malades Valeur du test Augmentation du seuil Se diminue (↑ FN) Sp = 1  (1 – Sp) = 0 (FP = 0)

Aire sous la courbe ROC Se diminue Sp = 1  (1 – Sp) = 0 * Aire sous la courbe ROC 16/07/96 Se diminue Sp = 1  (1 – Sp) = 0 Courbe ROC = axe des ordonnées *

Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant Aire sous la courbe ROC Exemple : Test quantitatif parfaitement discriminant malades non-malades Valeur du test Diminution du seuil Se = 1 (FN = 0) Sp diminue  (1 – Sp) augmente (↑ FP)

Aire sous la courbe ROC Se = 1 Sp diminue  (1 – Sp) augmente * Aire sous la courbe ROC 16/07/96 Se = 1 Sp diminue  (1 – Sp) augmente Courbe ROC = bord supérieur *

Test quantitatif parfaitement discriminant Aire sous la courbe ROC = 1 * Aire sous la courbe ROC 16/07/96 Test quantitatif parfaitement discriminant Aire sous la courbe ROC = 1 *

Test quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard * Aire sous la courbe ROC 16/07/96 Test quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard Courbe ROC = diagonale Pour chaque valeur seuil : Se = (1 – Sp) P(T+/M) = P(T+/NM) *

* Aire sous la courbe ROC 16/07/96 Test quantitatif qui ne fait pas mieux que le hasard Aire sous la courbe ROC = 0,5 *

Aire sous la courbe ROC 0,5  aire sous courbe ROC  1 * 16/07/96 Aire sous la courbe ROC 0,5  aire sous courbe ROC  1 Aire sous courbe ROC = 0,80 *

Estimation de l’aire sous la courbe ROC : méthode trapézoïdale * 16/07/96 Aire sous la courbe ROC Estimation de l’aire sous la courbe ROC : méthode trapézoïdale *

BIAIS Epidémiologie Essai Test diag. Intervention Sélection Sélection* Volontarisme Confusion Confusion* Spectre Surdiagnostic Classement Attrition Incorporation Avance au diag. Réalisation Vérification Evolutivité Evaluation Régression vers µ Tendance séculaire Contamination Changt définition

Notion de biais Pe P biaisée P P Biais Fluctuations d ’échantillonnage P = paramètre à estimer P P biaisée Biais Erreur systématique dans l’estimation d’un paramètre P Pe Fluctuations d ’échantillonnage Erreur aléatoire dans l’estimation d’un paramètre (due au hasard)

Biais de sélection (Epidémiologie) Constitution de l ’échantillon : autre moyen que le hasard (sujets volontaires…) base de sondage incomplète (annuaire, liste électorale) non-réponses témoins recrutés en milieu hospitalier (Berkson) cohortes de travailleurs (healthy worker effect) Suivi des groupes d’étude : Perdus de vue

Biais de classement (Epidémiologie) Erreur systématique de classement : Différentielle : biais d ’enquêteur ou de subjectivité biais de mémorisation Non différentielle : erreur systématique de mesure (mesure mal étalonnée) Etudes rétrospectives (cas-témoin : erreur sur l’exposition)

Biais de confusion (épidémiologie) ? sexe masculin cancer bronchique tabagisme Contrôle des facteurs de confusion : Restriction Appariement individuel / stratification Ajustement / analyse multivariée (régression logistique / Cox)

Comparabilité initiale Maintien de la comparabilité Intention de traiter Biais d'attrition Traitement % critère Comparabilité initiale Maintien de la comparabilité Différence ? % critère Témoin Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle adapté de Cucherat et al.

Biais de spectre (test diagnostique) Surestimation des propriétés « intrinsèques » : Sensibilité : « the sickest of the sick » Spécificité : « the wellest of the well » Ces estimations ne sont pas extrapolables à la pratique courante pour laquelle le test est développé : biais de sélection (spectrum bias)

Biais de vérification (test diagnostique) Le gold standard : est réalisé chez les sujets avec un test diagnostique positif n’est pas réalisé chez les sujets avec un test diagnostique négatif (exemple : pas de réalisation de l’angiographie pulmonaire après d-dimères -)

Biais d’incorporation (test diagnostique) En absence de gold standard, le test diagnostique est incorporé dans la stratégie de référence → tautologie

Biais de volontarisme (intervention) Les sujets participant au dépistage organisé sont plus soucieux de leur santé (et souvent en meilleure santé) que les non-participants.

Biais de surdiagnostic Certaines lésions détectées n’auraient jamais Évolué jusqu’au stade de cancer invasif ou au décès du patient Causes compétitives de décès (cardiovasculaire, AVP, …)

Biais d’avance au diagnostic (intervention) La durée de survie des sujets dépistés est augmentée par rapport aux sujets non dépistés du fait d’une date de diagnostic plus précoce même si la durée de vie globale est inchangée. (lead time bias)

Biais d’avance au diagnostic Apparition des symptômes Décès (80 ans) Pré-clinique Clinique Dépistage (72 ans) Avance = 3 ans Diagnostic (75 ans) Survie = 5 ans Survie = 3 + 5 = 8 ans

Biais d’évolutivité Les cas dépistés sont les formes les moins rapidement évolutives de la maladie (i.e., dont la phase pré-clinique est la plus longue) Différence de survie entre cas dépistés et cas non-dépistés liée au caractère moins agressif des cas dépistés (length time bias)

Biais d’évolutivité

Tendance séculaire (intervention) Taux standardisé de mortalité par K /100 000PA dépistage 1995 2005 année

Exemple : mesures de la TAS Phénomène de régression vers la moyenne Exemple : mesures de la TAS Mesure 3 124 Mesure 2 115 Mesure 1 170 µTAS=120