J Labarère, A Seigneurin, P François * 16/07/96 Thromboprophylaxie après arthroplastie de hanche : rivaroxaban versus enoxaparine  Janvier 2014 J Labarère, A Seigneurin, P François *

1 – QRM : Le rivaroxaban (une ou plusieurs réponses possible) : A. appartient à la classe thérapeutique des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) B. est administré par injection sous-cutanée C. est un antagoniste de la vitamine K (AVK) D. a une biodisponibilité proche de 80% par voie orale E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : D (coefficient 1)

1 – QRM : Le rivaroxaban (une ou plusieurs réponses possible) : « est un inhibiteur direct du facteur Xa administré par voie orale. Sa biodisponibilité par voie orale est d’environ 80% …»

2 – L’enoxaparine (une ou plusieurs réponses possibles) : A. appartient à la classe thérapeutique des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) B. est administré par injection sous-cutanée C. est un antagoniste de la vitamine K (AVK) D. a une biodisponibilité proche de 80% par voie orale E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A B (coefficient 1)

3 – QRM : L’objectif de cette étude était de comparer l’efficacité et l’innocuité du rivaroxaban administré par voie orale dans la thromboprophylaxie prolongée après arthroplastie de hanche à (une ou plusieurs réponses possibles) (une seule réponse possible) : A. la warfarine B. un placebo C. l’enoxaparine D. un inhibiteur direct du facteur Xa E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : C (coefficient 2)

4 – QRM : Pourquoi l’efficacité et l’innocuité du rivaroxaban n’ont-elles pas été évaluées contre placebo ? (une ou plusieurs réponses possibles) : A. il n’existait pas de placebo du rivaroxaban B. l’efficacité du rivaroxaban a déjà été démontrée dans cette indication C. un traitement de référence existait dans cette indication D. il n’existait pas de placebo de l’enoxaparine E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : C (coefficient 2)

5 – QRM : Il s’agissait d’une étude (une ou plusieurs réponses possibles) : A. randomisée B. observationnelle C. transversale D. cas-témoin E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A (coefficient 3)

6 – QRM : Cette étude randomisée (une ou plusieurs réponses possibles) : A. était multicentrique B. a été réalisée en double aveugle C. a été conduite sur 2 groupes parallèles D. utilisait un double placebo E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : ABCD (coefficient 1)

7 – QRM : La randomisation était (une ou plusieurs réponses possibles) : A. équilibrée par blocs B. centralisée C. stratifiée par centre D. obtenue par minimisation E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A B C (coefficient 3)

Minimisation Objectif Modalités Minimiser le déséquilibre des facteurs pronostiques connus entre les deux groupes Modalités  randomisation (quasi-randomisation) Attribution à chaque nouveau sujet éligible, compte-tenu de son profil pronostique et du profil pronostique des sujets déjà inclus le traitement qui minimise le déséquilibre des facteurs pronostiques entre les 2 groupes

Patient 2 : ICU, No. Urine cultures < M Control Education No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 Medical department Surgical department ICU Patient 2 : ICU, No. Urine cultures < M Groupe d’allocation pour minimiser le déséquilibre ?

Control (n = 2) Education (n =0) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 2 Medical department Surgical department ICU 1 déséquilibre 2 1 Total = 3

 Allocation du patient 2 au groupe éducation Control (n = 1) Education (n =1) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 Medical department Surgical department ICU déséquilibre 1 Total = 1  Allocation du patient 2 au groupe éducation

Control (n = 1) Education (n =1) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 Medical department Surgical department ICU Patient 3 : médecine, No. Urine cultures < M Groupe d’allocation pour minimiser le déséquilibre ?

Control (n = 2) Education (n =1) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 2 1 Medical department Surgical department ICU déséquilibre 1 2 Total = 3

 Allocation du patient 3 au groupe éducation Control (n = 1) Education (n =2) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 2 Medical department Surgical department ICU déséquilibre 1 Total = 1  Allocation du patient 3 au groupe éducation

Control (n = 1) Education (n =2) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 2 Medical department Surgical department ICU Patient 4 : chirurgie, No. Urine cultures  M Groupe d’allocation pour minimiser le déséquilibre ?

Control (n = 2) Education (n =2) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 2 Medical department Surgical department ICU déséquilibre 1 1 Total = 2

 Allocation du service 3 : randomisation simple Control (n = 1) Education (n =3) No. Urine cultures < M No. Urine cultures  M 1 2 Medical department Surgical department ICU déséquilibre 1 1 Total = 2  Allocation du service 3 : randomisation simple

8 – QRM : La procédure de double placebo impliquait qu’un patient du groupe rivaroxaban recevait chaque jour pendant la période de traitement (une ou plusieurs réponses possibles) : A. un comprimé de rivaroxaban B. un comprimé placebo C. une injection d’enoxaparine D. une injection placebo E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A D (coefficient 3)

9 – QRM : Des comprimés placebo et des injections placebo ont été utilisés pour (une ou plusieurs réponses possibles) : A. tester si le rivaroxaban était plus efficace qu’un placebo B. accroître la puissance statistique de l’étude C. maintenir les patients et les soignants dans l’ignorance du traitement assigné D. déterminer la dose optimale de rivaroxaban dans cette indication E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : C (coefficient 1)

10 – QRM : Les caractéristiques du traitement par rivaroxaban évoquées par les auteurs dans l’article et qui justifiaient de réaliser un essai de non-infériorité comparativement à l’enoxaparine incluaient (une ou plusieurs réponses possibles) : A. les effets indésirables moins fréquents pour le rivaroxaban B. Les effets pharmacologiques plus prévisibles pour le rivaroxaban C. La voie d’administration orale pour le rivaroxaban D. Un coût de traitement inférieur pour le rivaroxaban E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : C (coefficient 1)

11 – QRM : Le calcul du nombre de sujets nécessaire était basé sur (une ou plusieurs réponses possibles) : A. une borne de non-infériorité de 3,5% B. les capacités de recrutement des centres participants C. l’hypothèse d’une incidence cumulée du critère principal d’efficacité de 8% dans les 2 groupes D. Une période de recrutement d’un an E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A C (coefficient 2)

12 – QRM : La prévalence plus élevée d’antécédents d’événements thrombo-embolique veineux dans le groupe enoxaparine (2,5% versus 2,1%) à l’inclusion (tableau 2) (une ou plusieurs réponses possibles) : A. reflète un meilleur contrôle des facteurs de risque cardio-vasculaire dans le groupe rivaroxaban B. est liée à la moindre efficacité de l’enoxaparine C. doit faire suspecter le non-respect de la procédure de randomisation par les investigateurs D. s’explique par une surveillance plus étroite des patients sous rivaroxaban au cours de l’étude E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : E (coefficient 2)

13 – QRU : Le critère d’évaluation principal d’efficacité était l’incidence cumulée des (une seule réponse possible) ? A. événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques B. embolies pulmonaires non mortelles C. décès toutes causes confondues D. des thromboses veineuses profondes proximales et/ou distales E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : E (coefficient 1)

Réponse : A B C D (coefficient 1) 14 – QRM Le critère d’évaluation principal d’efficacité était l’incidence cumulée d’un critère composite associant toute thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire non-mortelle et le décès toutes causes confondues. Pour quelle(s) raison(s) l’utilisation d’un critère composite était justifié dans cette étude (une ou plusieurs réponses possibles) : A. les épisodes d’embolie pulmonaire symptomatique sont relativement rares B. le critère composite combine différentes présentations cliniques d’une même pathologie C. la mortalité toutes causes confondues est relativement faible D. la majorité des thromboses veineuses profondes sont asymptomatiques E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A B C D (coefficient 1)

15 – QRM : Les points forts de l’évaluation du critère principal d’efficacité incluaient (une ou plusieurs réponses possibles) : A. l’adjudication des événements par des comités centraux et indépendants B. la confirmation des événements symptomatiques par des tests diagnostiques objectifs C. la recherche systématique des épisodes d’embolie pulmonaire non-mortelle asymptomatique D. l’adjudication des événements en aveugle du groupe d’assignation du patient E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A B D (coefficient 2)

16 – QRM : Les éléments explicitement rapportés dans l’article permettant de juger si l’étude a été conduite conformément aux réglementations locales en vigueur incluaient (une ou plusieurs réponses possibles) : A. l’approbation du protocole par le comité d’éthique de chaque centre B. la remise d’une notice d’information C. le respect d’un délai de réflexion D. le recueil du consentement éclairé écrit E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A D (coefficient 1)

17 – QROC : Quelle est l’estimation de la réduction absolue du risque de survenue du critère d’évaluation principal d’efficacité pour le rivaroxaban comparativement à l’enoxaparine en analyse per protocole ? Réponse : 2,5% (intervalle de confiance à 95%, de 1,5 à 3,6%) (coefficient 1)

Réponse : C (coefficient 1) 18 – QRU : La réduction absolue du risque de survenue du critère d’évaluation principal d’efficacité pour le rivaroxaban comparativement à l’enoxaparine était de 2,5% (intervalle de confiance à 95%, 1,5 à 3,6) en analyse per protocole. Les auteurs ont pu conclure à la non-infériorité du rivaroxaban pour le critère d’évaluation principal d’efficacité car les bornes de l’intervalle de confiance à 95% de la réduction absolue du risque n’incluaient pas la valeur de (une seule réponse possible) : A. 1,0 B. 8,0 C. 3,5 D. 0 E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : C (coefficient 1)

19 – QROC : Quelle est l’estimation de la réduction absolue du risque de survenue du critère d’évaluation principal d’efficacité pour le rivaroxaban comparativement à l’enoxaparine en analyse en intention de traiter modifiée ? Réponse : 2,6% (intervalle de confiance à 95%, de 1,5 à 3,7%) (coefficient 2)

Réponse : D (coefficient 1) 20 – QRU : La réduction absolue du risque de survenue du critère d’évaluation principal d’efficacité pour le rivaroxaban comparativement à l’enoxaparine était de 2,6% (intervalle de confiance à 95%, 1,5 à 3,7) en analyse en intention de traiter modifiée. Les auteurs ont pu conclure à la supériorité du rivaroxaban pour le critère d’évaluation principal d’efficacité car les bornes de l’intervalle de confiance à 95% de la réduction absolue du risque n’incluait pas (une seule réponse possible) : A. 1,0 B. 8,0 C. 3,5 D. 0 E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : D (coefficient 1)

21 – QRU : La part la plus importante de la réduction absolue de 2,6% du critère principal d’évaluation d’efficacité dans le groupe rivaroxaban comparativement au groupe enoxaparine en analyse en intention de traiter modifiée (Tableau 3) résultait d’une réduction du risque (une seule réponse possible) : A. de décès toutes causes confondues B. d’embolie pulmonaire non-mortelle C. de thrombose veineuse profonde proximale D. de thrombose veineuse profonde distale E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse C (coefficient 2)

22 – QRM : Globalement, 1388 des 4541 patients randomisés (30%) n’ont pas été analysés en intention de traiter modifiée. Ces patients non-analysés étaient potentiellement à l’origine (une ou plusieurs réponses possibles) : A. d’un défaut de puissance statistique B. d’un biais dans l’évaluation en aveugle des événements par les comités centraux d’adjudication C. de la destruction de la comparabilité initiale des deux groupes obtenus par randomisation D. d’une inflation du risque de première espèce (alpha) E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A C (coefficient 2)

23 – QRM : Pour limiter les conséquences potentielles du phénomène d’attrition lié aux 1388 patients randomisés non-inclus dans l’analyse en intention de traiter modifiée, les auteurs ont pu (une ou plusieurs réponses possibles) : A. réaliser des analyses de sensibilité B. conduire l’étude en double aveugle C. augmenter l’effectif de patients recrutés au-delà de 4500 en cours d’étude D. utiliser une procédure de randomisation centralisée E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A C (coefficient 1)

A. de fluctuations d’échantillonnage 24 – QRM : En analyse en intention de traiter modifiée, la réduction absolue statistiquement significative du risque de survenue du critère d’évaluation principal d’efficacité dans le groupe rivaroxaban comparativement au groupe enoxaparine pouvait résulter (une ou plusieurs réponses possibles) : A. de fluctuations d’échantillonnage B. de la non-comparabilité des deux groupes suite à l’exclusion de 1388 patients randomisés C. d’un défaut de puissance statistique D. d’une différence réelle d’efficacité entre le rivaroxaban et l’enoxaparine E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A B D (coefficient 2)

25 – QRU : Le niveau de preuve scientifique de cette étude est (une seule réponse possible) : E. toutes les propositions précédentes sont fausses Réponse : A (coefficient 1)

Niveau de preuve scientifique des études Grade des recommandations * Niveau de preuve scientifique des études Grade des recommandations Niveau 1 Essais randomisés de forte puissance Méta-analyses d’essais randomisés Analyses décisionnelles basées sur des études bien menées A Preuve scientifique établie Niveau 2 Essais randomisés de faible puissance Etudes comparatives non-randomisées Etudes de cohorte B Présomption scientifique Niveau 3 Etudes cas-témoin C Faible niveau de preuve scientifique Niveau 4 Etudes comparatives comportant des biais importants Etudes rétrospectives Séries de cas Etudes épidémiologiques descriptives (transversales, longitudinales) 16/07/96 Un grade est assigné aux recommandations au terme d’une synthèse de la littérature scientifique (soit dans le cadre d’une revue systématique ou méta-analyse soit dans le cadre de l’élaboration de recommandations pour la pratique publiées par une société scientifique ou une agence comme la Haute autorité de santé [HAS]). Dans le cadre d’une revue systématique ou d’une méta-analyse, cette synthèse ne prend en compte que les données scientifiques. Dans le cadre de l’élaboration de recommandations (recommandations de pratique clinique, conférence de consensus), l’avis d’experts est en général pris en compte. Le grade de recommandation s’appuie sur : - La qualité des études prises en compte (le niveau de preuve scientifique) - La force de la preuve résultant elle-même de - L’importance de l’effet - Le nombre d’études disponibles - La constance des résultats (c’est-à-dire des résultats similaires ou allant dans le même sens, retrouvés par différentes études de schémas éventuellement différents). Un certain nombre de grilles de grade de recommandation existent. Elles ont toutes une part de subjectivité : Un seul essai contrôlé randomisé est-il suffisant pour une recommandation de grade A ? Un essai contrôlé randomisé de qualité est-il préférable à 10 études de cohortes dont les résultats vont tous dans le même sens ? Il y a peu de temps, les fabricants de tabac niaient la relation entre le tabac et le cancer du poumon, malgré le nombre d’études prospectives publiées sur le sujet donnant toutes les mêmes conclusions, arguant du fait qu’il n’avait jamais été réalisé d’essai contrôlé randomisé sur le sujet… Par exemple, dans la grille proposée par la HAS (présentée ici), une recommandation de grade A (preuve scientifique établie) est fondée sur une preuve de niveau 1, une recommandation de grade B (présomption scientifique) sur une preuve de niveau 2 et une recommandation de niveau C (faible niveau scientifique) sur une preuve de niveau 3 ou 4. Mais cette grille ne tient pas compte du nombre d’études ni de la constance de leurs résultats. *