Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques Dominique Chauveau Enseignement de DCEM 2 Séminaire d’Immunopathologie Faculté Purpan Université Paul-Sabatier, Toulouse Septembre 2006

Principaux syndromes en Néphrologie Syndromes glomérulaires Hématurie microscopique isolée persistante Hématurie macroscopique (hors causes urologiques) Protéinurie non néphrotique Protéinurie et hématurie microscopique Syndrome néphrotique Syndrome néphritique aigu Insuffisance rénale : diminution de la filtration glomérulaire aiguë rapidement progressive qq jours à semaines glomérulaire (glomérulonéphrite rapidement progressive, GNRP) non glomérulaire chronique > 3 mois Obstacle Colique néphrétique Obstruction de l’appareil urinaire

Principaux syndromes en Néphrologie 4. Infections fébriles de l’appareil urinaire 5. Syndrome d’HTA maligne ou accélérée 6. Syndrome hémolytique et urémique 7. Syndrome des emboles de cristaux de cholestérol

Observation 1 Protéinurie et insuffisance rénale chez une femme de 40 ans

Mme Ber…, 40 ans, est adressée par la médecine du travail pour la détection d’une protéinurie (3+) et d’une hématurie (3+) décelées à l’occasion d’examen systématique. Ces anomalies ont déjà été mentionnées à deux ou trois reprises antérieurement. Vers l’âge de 35 ans, à l’occasion d’une infection ORL, Mme B a uriné du sang : l’hématurie était indolore et totale, et a débuté dans les 24 heures qui succédaient à l’apparition d’une dysphagie. La pression artérielle est régulièrement élevée (160/100 mmHg) depuis 3-4 ans. On a parlé d’émotivité. Aucun traitement n’a été débuté. Q1 : Quel organe de l’appareil urinaire est responsable de ces anomalies ? Q2 : Le médecin traitant a prescrit trois examens simples pour débrouiller la situation ; lesquels ?

Q1 Une maladie rénale glomérulaire, autrement dit, une glomérulonéphrite Q2 Les petits outils du néphrologue créatinine protéinurie/24 heures ou rapport protéinurie/créatininurie (N<0,1g/g ou <… mg/mmol) écho rénale

Mme Be… fume 10 cigarettes /jour ; elle utilise une contraception progestative. Elle n’a pas d’antécédent particulier, personnel et familial. Ses deux sœurs et ses trois enfants sont en bonne forme. A l’examen, la PA est à 155/98 mmHg en position couché et debout. Il n’y pas de souffle abdominal, pas d’œdème des membres inférieurs. Le poids est à 60 kg pour 165 cm (IMC = 22 kg/m2) La créatinine est à 150 mmol/l. La protéinurie est à 2,7 g/j. La bandelette urinaire confirme la microhématurie (80/ml). En écho, les contours des deux reins sont réguliers, tous deux mesurent environ 8,5-9 cm et leurs cavités ne sont pas dilatées.

Avant d’adresser la patiente chez le néphrologue, le médecin traitant décide de faire pratiquer neuf tests sanguins un examen cardiologique et deux tests urinaires supplémentaires. Q3 Lesquels ?

Neuf tests sanguins : iono S (Na, K, Cl) bicarbonates plasmatiques calcémie phosphorémie hémogramme parathormone sérologie HBV cholestérol & triglycérides Un examen cardiologique : l’ECG et deux tests urinaires supplémentaires : urée U et natriurèse/24h

Les résultats sont les suivants Na = 138 mmol/l, K = 5,4 mmol/l, Cl = 99 mmol/l bicarbonates plasmatiques = 19 mmol/l Calcémie = 2,12 Phosphorémie = 1,60 mmol/l Hémogramme : Hb 11,5 g/dl, VGM 89, TCMH 32 Parathormone : 125 pg/ml (15-65) sérologie HBV : négative cholestérol & triglycérides : normaux Un examen cardiologique : l’ECG - Sokolov, 38 mm et deux tests urinaires supplémentaires : urée U : 320 mmol/j et natriurèse : 256 mmol/24h

Q4 Estimez le débit de filtration glomérulaire : quel est le stade de l’insuffisance rénale ? Q5 Quels sont les arguments pour une insuffisance rénale chronique ? Q6 Quelle est la cause la plus vraisemblable de cette maladie rénale ?  Pourquoi ?  Q7 Quelles recommandations vous semblent utiles : 7-1- pour la néphroprotection ? 7-2- pour ramener la calcémie dans la limite de la normale ? quelle est d’ailleurs la fourchette ? 7-3- pour évaluer la masse myocardique ?

Q4 Clairance de créatinine = 42 ml/mn Stade d’IRC = 3

Q4 clairance de créatinine = 42 ml/mn Q5 les arguments en faveur de la chronicité : - taille de rein réduite - hypocalcémie - anémie modérée

Q4 clairance de créatinine = 42 ml/mn Q5 les arguments en faveur de la chronicité : - taille de rein réduite - hypocalcémie - anémie modérée Q6 1er diagnostic = maladie de Berger Arguments  syndrome de glomérulopathie (Pu + Hu + HTA) chronique (>2-3 ans; petits reins) chez une jeune femme  ATCD d’hématurie contemporaine d’une infection ORL  

Q7 Les recommandations utiles : 7-1- pour la néphroprotection  ramener la pression artérielle à 120/70 mmHg - régime limité à 6 g de NaCl/j - exercice physique - anti-hypertenseur en débutant par IEC (+ diurétique)  diminuer la protéinurie (Pu) - cf abaissement de la pression artérielle -augmenter l’IEC jusqu’à ce que Pu < 0,5 g/j  tabac-stop 7-2- pour ramener la calcémie dans la fourchette normale 2,25-2,65 mmol/l  Supplémenter en vit D (1-ALFA, 0,25 mg/j) 7-3- pour évaluer la masse myocardique : l’échocardiographie

Observation 2 Jessica, 9 ans, est amenée aux urgences par sa mère pour oedèmes diffus. Les troubles ont commencé brutalement 2 jours plus tôt avec le constat de paupières gonflées le matin au réveil. Le soir même, les chevilles sont gonflées. A l’examen, l’enfant est apyrétique, le poids est à 42 kg (+5), pression artérielle et fréquence cardiaque sont respectivement à 100/64 mmHg et 64/mn (normales pour l’âge). Il existe des oedèmes des membres inférieurs et des flancs, mous, bilatéraux, prenant le godet. L’abdomen est ballonné, indolore, avec une matité déclive à la percussion.

Observation 2 Question 1 Quel information clinique supplémentaire vous semble nécessaire dans l’immédiat ?

Observation 2 Question 1 Quelle information clinique supplémentaire vous semble nécessaire dans l’immédiat ? La bandelette urinaire (albuminurie ?), 1er des 3 petits outils du néphrologue : échographie rénale créatinine La bandelette urinaire indique Pu = 3+ Hu = 0

Observation 2 Question 2 Quel est le diagnostic clinique le plus probable ? Justifiez votre réponse. Indiquez les examens complémentaires nécessaires en 1ère ligne

Observation 2 Question 2 Quel est le diagnostic le plus probable ? syndrome néphrotique idiopathique ou néphrose ou syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes Justifiez votre réponse. Syndrome oedémateux déclive Protéinurie abondante Indiquez les examens complémentaires nécessaires en 1ère ligne Sang : Urines : Iono & calcémie Albuminémie créatinine Iono Protéinurie/24h

Observation 2 Question 2 Ils apportent les informations suivantes : Sang : Urines : Na 136, K 4,3 Cl 102 calcémie 1,95 mmol/l Albuminémie 19 g/l Créatinine 52 mmol/l Cholestérol 9 mmol/l Triglycérides 1,2 mmol/l Iono Na 6 mmol/j K 17 mmol/j Protéinurie : 12g/24h Indiquez le syndrome présenté par cet enfant. Argumentez votre réponse. Une biopsie rénale est-elle indiquée ? Justifiez.

Observation 2 Question 3 Indiquez le syndrome présenté par cet enfant. Syndrome néphrotique pur Argumentez votre réponse. Protéinurie > 3g/j (ou >50 mg/kg/j) Albuminémie < 30 g/l Pas d’hématurie, pas d’HTA, pas d’insuf. rénale, pas de signe extra-rénal Une biopsie rénale est-elle indiquée ? Justifiez. Non car SN pur, d’allure primitive (pas de signe de maladie générale), de début brutal, chez un enfant de 3-10 ans.

Observation 2 Question 4 Quel est le diagnostic le plus probable ? syndrome néphrotique idiopathique ou néphrose ou syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes Chez l’enfant entre 1 et 10 ans, la néphrose idiopathique constitue plus de 90 % des causes de syndrome néphrotique. Dans 95 % des cas, la maladie est cortico-sensible. Ces chiffres justifient de ne pas effectuer de biopsie rénale et d’entreprendre une corticothérapie empirique ou probabiliste.

Observation 2 Question 5 Comment expliquez-vous le niveau de calcémie ?

Observation 2 Question 5 Comment expliquez-vous le niveau de calcémie ? Calcémie normale 2,25-2,6 mmol/l Fausse hypocalcémie liée à l’hypoalbuminémie Appréciation approchée : calcémie corrigée Calcémie observée + (40-albuminémie) x 0,02 1,95 + (40-19) x 0,02 = 2,37 mmol/l Appréciation exacte : calcémie ionisée (au laboratoire), mesure la fraction libre du calcium, physiologiquement active (N = 1,15-1,30 mmol/l soit 2,3-2,6 mEq/l).

Observation 2 - Question 6 Indiquez les principes du traitement initial

Observation 2 - Question 6 Indiquez les principes du traitement initial Hospitalisation brève Traiter les oedèmes Repos modéré Régime désodé Diurétique de l’anse (furosémide) ou thiazide (hydrochloroT) Corticothérapie orale pendant 4 semaines par prednisone puis décroissance lente 60 mg/m2/j pendant un mois la moitié des enfants sont en rémission à J15, 90 % à J28 si le syndrome néphrotique persiste, 3 embols intraveineux de méthylprednisolone (1g/1,73m2/j) sont effectués corticorésistance = persistance du syndrome néphrotique à J35  biopsie rénale indispensable : confirme la néphrose idiopathique, souvent avec des lésions de hyalinose segmentaire et focale ou identifie une autre variété de maladie glomérulaire rare.

Observation 2 - Question 6 Indiquez les principes du traitement initial Précautions associées à la corticothérapie Traitement des foyers infectieux (dents, ORL, peau) Limiter les apports en sucres rapides et l’excès de graisses Régime riche en calcium et supplémenté en calcium (500 mg/j) et en vitamine D (2000U/j) Prévention de l’anguillulose maligne en cas de séjour en zone endémique (tiabendazole, Mintezol®) Surveillance clinique : poids, diurèse, PA bandelette U biologie : albuminémie, kaliémie, glycémie, créat, et Pu + NaU/24h

Observation 2 - Question 7 Les parents demandent les chances de succès du traitement, et si une rechute est possible. Que dites vous ?

Observation 2 - Question 7 la moitié des enfants sont en rémission à J15, 90 % à J28 si le syndrome néphrotique persiste, 3 embols intraveineux de méthylprednisolone (1g/1,73m2/j) sont effectués corticorésistance (<5%) = persistance du syndrome néphrotique à J35  biopsie rénale indispensable : confirme la néphrose idiopathique, souvent avec des lésions de hyalinose segmentaire et focale ou identifie une autre variété de maladie glomérulaire rare. Evolution et pronostic lointain 1/3 des cas, l’épisode de néphrose est unique et la guérison définitive 1/3 des cas surviennent un petit nombre de rechutes cortico-sensibles avant une guérison définitive Chez les autres patients surviennent des rechutes fréquentes ou une cortico-dépendance (rechute en dessous d’un seuil de corticoïdes)

Observation 2 - Question 8 15 jours après l’initiation du traitement, Jessica se plaint de céphalées permanentes. A l’examen, la nuque est souple, par contre, l’idéation est ralentie et il existe une atteinte de l’oculomotricité par atteinte du III G. Il n’y a pas de fièvre. Pendant votre examen survient une crise comitiale d’emblée généralisée. A l’examen du fond d’œil on voit un œdème papillaire diffus. La protéinurie persiste à 3+ Quel diagnostic évoquez-vous ? Citez les principales complications du syndrome néphrotique

Complications aigues du syndrome néphrotique

Complications aigues du syndrome néphrotique Rétention hydrosodée Infections Cellulite Péritonite à pneumocoque Thrombose Veineuse ou artérielle Tous les territoires Insuffisance rénale aiguë Hypovolémie initiale, rare Thrombose bilatérale de veine rénale (GEM uniquement)

Tableau 1 : indication de biopsie rénale au cours du syndrome néphrotique Chez l’enfant avant 1 an : toujours (SN héréditaire ?) après 10 ans : toujours (SN idiopathique ≈ 50% des cas) entre 1 et 10 ans, pas de biopsie si SN pur Pas de signes exrta-rénaux Pas d’ATCD personnel ou familial uro-néphrologique Complément sérique normal Chez l’adulte, toujours sauf si Diabète avec rétinopathie Amylose (AA ou AL) identifiée dans un autre site

Tableau 2 : principales causes de syndrome néphrotique chez l’adulte Glomérulopathie primitive ≈ 60% des cas 40% GEM (50% après 60 ans) 20% Syndrome néphrotique idiopathique (LGM ou HSF) <2% maladie de Berger (fréquente, SN rare) ; GNMP - rare Glomérulopathie secondaire ≈ 40% des cas 20% diabète 5% amylose AA ou AL 5% lupus 10% forme secondaire de GEM/LGM/HSF/GNMP (hépatite C, infection profonde …) 1% héréditaire (Alport)

Tableau 3 : syndrome néphrotique d’origine médicamenteuse (ou iatrogène) GEM AINS Sels d’or ≈ 10% des patients ont Pu ; ≈ 1% ont SN D-pénicillamine (Trolovol®) Acadione® Néphrose AINS : SN + néphrite interstititelle aigue Lithium

syndrome néphrotique lié aux infections Virus Tableau 3 : syndrome néphrotique lié aux infections Virus HBV : GEM HCV : GNMP avec insuf rénale rapidement progressive & cryoglobulinémie mixte VIH : HSF chez le Noir ; GNMP dans autres populations Bactéries (streptocoque : GNA post-infectieux) Tout foyer infectieux profond (endocardite, sérivation atrioventriculaires, …) : GNMP Parasites Paludisme : LGM Fialriose : GEM Bilharziose : HSF

Observation 3 Mme J, 70 est adressée pour insuf rénale. Elle se plaint depuis 6 semaines d’une asthénie avec anorexie. La créatininémie mesurée il y a 1 an était à 85 mmol/l ; il y a 15 jours à 115 mmol/l. Simultanément, ECBU 5 GB/mm3, GR 103/mm3 . Depuis 7 jours sont apparus arthralgies des genoux, poignets, chevilles et épaules. A l’examen le MG constate : purpura des membres inférieurs, PA 140/90 mmHg, et sur les examens du jour créat 198 mmol/l. Aux urgences, toux sèche et polypnée à 18/mn, T° = 38°, pas d’épanchement articulaire, pas d’organomégalie, fins rales crépitants des 2 poumons sans autre signe d’insuf cardiaque Bandelette U : Hu = 3+ ; Pu = 3+. Hémogramme N sauf 13600 GB (polynucléaires Neutro : 78%), iono N, créat 275, glycémie 5,7 mmol/l, protidémie 66 g/l

Observation 3 Quel est le syndrome rénal de cette patiente ? Justifiez. Quelle structure glomérulaire est probablement lésée ? Y a-t-il urgence dans cette variété de néphropathie ? Quels examens complémentaires vous semblent utiles?

Quel est le syndrome rénal de cette patiente ? Justifiez. Observation 3 Quel est le syndrome rénal de cette patiente ? Justifiez. GNRP : élévation de créatininémie en qq jours au cours d’un syndrome glomérulaire (Pu & Hu abondantes) Au cours d’une vascularite systémique suggérée par des signes extra-rénaux : arthralgies - purpura - toux - fièvre Quelle structure glomérulaire est probablement lésée ? Glomérules et capillaires glomérulaires Y a-t-il urgence dans cette variété de néphropathie ? Oui Quels examens complémentaires vous semblent utiles? Biochimie : créat, iono, bicar, PT, albuminémie, Ca, Ph, tests hépatiques, EPP ; dans l’urine, protéinurie/24h, ECBU Hémato-immuno et bactério : hémogramme, TP, TCA, TS, groupe sanguin & rhésus, hémocultures ANCA, ACAN & anti DNA, C3 & C4, cryoglobuline, IEP s+u, Ac HCV Echo rénale Histologie : (biopsie cutanée avec recherche IgA) et biopsie rénale

GNRP = maladie glomérulaire + insuffisance rénale rapidement progressive Se distingue du syndrome néphritique aigu car pas d’HTA pas d’oedèmes insuffisance rénale progressive Vascularite touchant les capillaires glomérulaires Nécrose des anses capillaires prolifération réactionnelle des cellules épithéliales = croissants

GNRP = maladie glomérulaire + insuffisance rénale rapidement progressive Prise en charge Signes extra-rénaux ? AEG/fièvre ? peau : purpura, livedo, nouures ? Poumons : hémorragie alvéolaire, asthme, pleurésie, toux ? Atteinte ORL : otite, sinusite, surdité ? Multinévrite ? Arthrite, myalgie ? Douleurs abdominales ?

GNRP = maladie glomérulaire + insuffisance rénale rapidement progressive Biopsie rénale IF : pas de dépôt d’Ig = probable vascularite à ANCA dépôts linéaires d’IgG le long de MBG = Goodpasture dépôts variés d’Ig et complément : Infection (endocardite ?) Purpura rhumatoide Cryoglobulinémie LED Médicament Néoplasie

GNRP = maladie glomérulaire + insuffisance rénale rapidement progressive Urgence du traitement Traiter la cause (infection, …) Selon la nature de la maladie en cause : Corticothérapie Immunosuppresseur Échanges plasmatiques

Observation 3 A J2 apparaissent des signes respiratoires plus prononcés avec polypnée à 28, tachycardie et PA à 170/90 ; le taux d’Hb est à 8 g/dl, les autres lignées de l’hémogramme sont inchangées ; l’ECG s’inscrit en rythme sinusal à 112/mn. La radio montre des opacités pulmonaires alvéolaires bilatérales, sans cardiomégalie. Une TDM est effectuée. Quel diagnostic évoquez-vous ?