Comparaison des associations fixes d’INTI  ZDV/3TC vs TDF + FTC –Etude 934  ABC/3TC vs TDF/FTC –Etude HEAT –Etude ACTG A5202 –Etude ASSERT  TAF vs TDF –Etude

Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine  Schéma d'étude n = 254 n = 255 Gallant JE. NEJM 2006;354: Randomisation stratifiée sur le taux de CD4 200/mm 3  Objectif –Non infériorité de TDF + FTC + EFV vs ZDV/3TC + EFV à S48 : % ARN VIH < 400 c/ml, algorithme TLOVR (borne inférieure de l'IC 95 % de la différence = -13 %, puissance de 85 %) TDF 300 mgQD FTC 200 mgQD EFV 600 mgQD ZDV/3TC 300/150 mgBID EFV 600 mgQD Randomisation 1:1 Sans insu S48S patients naïfs d'ARV > 18 ans ARN VIH > c/ml Pas de restriction sur CD4 Etude 934

TDF + FTCZDV/3TC fdc Randomisés, n Patients randomisés traités, n Age médian, années3637 Femmes14 %13 % Race blanche/noire/autre56 % / 25 % / 19 %61 % / 20 % / 19 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane5,0 ARN VIH > c/ml52 %50 % CD4 (/mm 3 ), médiane CD4 < 200/mm 3 42 %41 % CD4 < 50/mm 3 15 %11 % Mutations de résistance aux INNTI à l’inclusion, n11* Gallant JE. NEJM 2006;354: * Exclus de l’analyse principale d’efficacité Note : TDF, FTC et EFV administrés avec ou sans les repas, et de préférence au coucher ; substitution autorisée d’EFV pour NVP en cas d’intolérance à EFV ; non considérée comme un échec du traitement Etude 934 Caractéristiques à l’inclusion Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine

Réponse au traitement à S48 (p = 0,002) Gallant JE. NEJM 2006;354: Etude 934 ARN VIH < 400 c/ml TLOVR ARN VIH < 50 c/ml TLOVR % Augmentation moyenne des CD4 /mm 3 TDF + FTC ZDV/3TC Critère principal ARN VIH < 50 c/ml ITT n = IC 95 % de la  = 4 ; 19 (p = 0,002) IC 95 % de la  = 2 ; 17 (p = 0,02) IC 95 % de la  = 1 ; 16 (p = 0,03) Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine

 Tolérance et effets indésirables : TDF + FTC vs ZDV/3TC –Fréquence similaire des effets indésirables cliniques de grade 2 à 4 et des anomalies biologiques de grade 2 à 4 dans les 2 groupes, respectivement 63 % vs 63 % et 56 % vs 57 % –Significativement plus d’interruptions pour effet indésirable dans le groupe ZDV/3TC : 9 % vs 4 % (p = 0,02) ; principalement pour anémie (n = 14 vs 0) –Tolérance rénale similaire dans les 2 groupes, avec aucun arrêt pour événement rénal. Modification de la valeur médiane à S48 du DFG évalué par MDRD similaire dans les 2 groupes (< -1 ml/min/1,73 m 2 ). Aucun cas de syndrome de Fanconi –Elévation moyenne du cholestérol total, du LDL-cholestérol et du HDL- cholestérol significativement moindre dans le groupe TDF + FTC ; augmentation des triglycérides modeste et non différente entre les groupes –A S48, sous-étude DEXA chez 100 patients (pas d’évaluation à J0) : quantité de graisse de cuisse significativement plus faible dans le groupe ZDV/3TC group (moyenne de 6,9 vs 8,9 kg ; p = 0,03) Gallant JE. NEJM 2006;354: Etude 934 Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine

 Données de résistance –Analyse génotypique réalisée chez les patients sans résistance aux INNTI à l’inclusion si 1)Rebond viral (2 ARN VIH consécutifs > 400 c/ml après avoir été < 400 c/ml) 2)ARN VIH > 400 c/ml à S48 3)Interruption du traitement avant S48 avec ARN VIH > 400 c/ml à la dernière visite –Les patients avec résistance à l’inclusion (11 dans chaque bras) ont été exclus de cette analyse de la résistance TDF + FTC n = 244 ZDV/3TC n = 243 Patients dans l’analyse génotypique1223 * Virus sauvage35 Présence d’au moins 1 mutation de résistance917 K65R00 M184V/I27 TAM01 Mutation de résistance à EFV **916 Mutation de résistance à EFV + M184V26 * 1 échec technique ; ** Emergence de mutation K103N mutation chez 21 des 25 patients Gallant JE. NEJM 2006;354: Etude 934 Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine

 Extension de l’étude à 3 ans de suivi (S144) –A S96, les patients sous TDF + FTC passent à TDF/FTC en dose fixe combinée Arribas JR. JAIDS 2008;47:74-8 Résultats à S144 TDF/FTCZDV/3TCp ARN VIH < 400 c/ml71 %58 %0,004 ARN VIH < 50 c/ml64 %56 %0,08 Augmentation des CD4 (/mm 3 ) ,09 Interruption pour échec virologique2 %6 %0,038 Interruption pour effet indésirable*5 %11 %0,01 Médiane du DFG (MDRD) à S144 moins J0 (ml/min/1,73m 2 ) < 0,001 Moyenne de la graisse totale de cuisse (DEXA)7,9 kg5,4 kg< 0,001 * Aucun arrêt du traitement pour effet secondaire rénal Etude 934 Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine

 Conclusions –TDF + FTC + EFV est non inférieur à ZDV/3TC + EFV –Taux de réponse virologique supérieurs avec TDF + FTC + EFV que avec ZDV/3TC + EFV –Réponse CD4 significativement supérieure avec TDF + FTC –Meilleure tolérance de TDF + FTC –Cette étude montre une évolution globalement meilleure dans le groupe ténofovir-emtricitabine –A S144, TDF/FTC + EFV démontre une plus grande durabilité de suppression virologique et un meilleur profil de tolérance concernant les effets indésirables et le profil morphologique, comparé à ZDV/3TC + EFV Gallant JE. NEJM 2006;354: ; Arribas JR. JAIDS 2008;47:74-8 Etude 934 Etude 934 : zidovudine/lamivudine à dose fixe vs ténofovir + emtricitabine