Insulinorésistance, Inflammation et dialyse F. GUEBRE-EGZIABHER Département de néphrologie Hôpital Edouard Herriot Lyon

Métabolisme du glucose L’homeostasie du glucose nécessite l’action coordonnée de différents organes. L’apport de glucose est assurée par l’alimentation et la production hépatique de glucose cette dernière par la neoglucogénèse et glycogénolyse qui sont toutes les deux inhibées par l’insuline. L’utilisation du glucose est principalement assurée par le muscle et le tissu adipeux et nécessite l’action de l’insuline. Le SNC peut aussi intervenir en régulant en partie la néoglucogénèse. Le relation entre la sensibilité à l’insuline et la sécrétion à l’insuline est hyperbolique et en réponse à la modification de la sensibilité à l’insuline la sécrétion d’insuline augmente ou baisse pour maintenir un état de tolérance normale au glucose. Pour les individus à risque de développer le diabète de type II la progression se fait vers intolérance au glucose avec la baisse de la courbe. Rosen ED Nature 444, 847-853, 2006

insulinoresistance Clamp euglycémique hyperinsulinique Perfusion doses supraphysiologiques insuline Perfusion glucose dose adaptée pour maintenir euglycémie En état stable Quantité de glucose perfusée = utilisation de glucose stimulée par l’insuline Homeostasis model assessment : HOMA IR Glycémie à jeun (mmol/L) x insuline à jeun (µU/mL)/22,5 Score 0-15

Insulinoresistance et dialyse Description depuis 1966 Clamp euglycémique hyperinsulinique Défaut d’utilisation du glucose Hyperinsulinémie Améliorée par le début de dialyse (10 semaines) De Fronzo et al 1978 Facteurs présents dans sérum de patients urémiques McCaleb et al JCI 1985 Défaut de signalisation de l’insuline

insulinoresistance Prévalence Hémodialyse 32% HD HOMA IR > 1,4 Shinohara et al J Am Soc Nephrol 13: 1894-1900, 2002 27 % HOMA IR >1,6 Takenaka T et al, Metabolism 56:153-9, 2007

Relation inverse entre DFG et sensibilité à l’insuline Chonchol M et al, kidney Int, 71: 134-139,2007

Impact de la dialyse Clamp euglycémique Avant et après 5 semaines dialyse N=10 HD, n=9 DP Kobayashi s et al, nephrol Dial Transplant, 15:65-70, 2000

Insulinoresistance et syndrome métabolique Définition national cholestérol education programme Au moins 3 facteurs de risque cardiovasculaire associés Facteur de risque niveau seuil Obésité abdominale tour de taille Homme >102 cm Femme >88 cm Triglycéride ≥1,50 g/L HDL cholestérol Homme <0,4 g/L Femme <0,5 g/L Pression artérielle ≥ 130/85 mmHg Glycémie à jeun ≥ 1,10 g/L En IRC 18,3% syndrome métabolique 36 % DFG < 45 ml/min NHANES III (Beddu s et al Am J Kid Dis 46:577-586, 2005) 60/183 insulinoresistants Shinohara k, J Am Soc Nephrol 13: 1894-1900, 2002

Insulinoresistance en dialyse Prédicteur indépendant de mortalité cardiovasculaire Indépendant de HTA, dyslipidemie, BMI, age, CRP -Associée avec catabolisme proteique musculaire (Siew ED et Al Kidney Int, 2007) N= 183 HD Shinohara k, J Am Soc Nephrol 13: 1894-1900, 2002

Les causes de l’insulinorésistance Sédentarité Dyslipidémie :  AGL et TG Anémie? Acidose? Carence vit D ? Hyperparathyroidie? Correction IR par perfusion de 1-25 OHvit D MAK RH Kidney Int ,53:1353-7, 1998 Correlation inverse 25 OH et degré d’iR (HOMA) NHANES III Chonchol M et al Kidney Int, 71, 134-139, 2007 Rôle de l’acide urique Diminution NO Effet direct sur adipocytes Cirillo P, J Am Soc Nephrol 17: S165-168, 2006 Inflammation ?

Inflammation et dialyse

Insuffisance rénale terminale et Inflammation McIntyre et al. 1997 98 HD > 10 53 CREED investigators 1998 112 HD > 5 65 Owen and Lowrie 1998 1,054 HD > 8 35 Qureshi et al. 1998 128 HD > 10 53 Zimmermann et al. 1999 280 HD > 8 46 Yeun et al. 2000 91 HD > 5.2 51 Shinohara et al 2002 183 HD 54 Authors Year Patients CRP (mg/l) Elevated CRP (%)

Présente avant la dialyse Stenvinkel et al. 1999 109 CRF > 10 32 Panichi V 2001 102 CKD 3 > 5 25 Ortega et al 2002 66 CRF > 6 35 Panichi V 2002 103 CKD 3-4 >5 42 Authors Year Patients CRP (mg/l) Elevated CRP (%)

Effet de l’initiation de la dialyse N= 50 HD 58 ans Suivi 1 an Pupim et al Kidney Int 65:2371-79, 2004

Les causes sont multiples IL-6, TNF  Kalantar-Zadeh K Am J Kidney Dis 42:864-81, 2003

Valeur prédictive de la CRP : mortalité globale Stenvinkel et al Kidney Int Nov 2002

Mortalité globale et cardiovasculaire n= 91 HD Suivie 34 mois  mortalité pour valeurs hautes de CRP Modèle COX  1 mg/l de CRP associé à  risque de DC tte cause de 23%  risque de DC cardiovasculaire de 35 % Yeun JY Am J Kidney Dis 35: 469-476, 2000

Valeur prédictive de l’IL-6 N= 173 IRT 99 HD, 74 DP Age 53  1 ans Suivi 3 ans Pecoits-Filho R Nephrol Dial Transplant 17: 1684-88, 2002

Concept du MIA syndrome Des signes de malnutrition (SGA) inflammation et pathologies CV sont fréquents en dialyse CRP et marqueurs nutritionnels (nPCR) associés de façon indépendante avec l’albuminémie Qureshi AR et Al J AM Soc Nephrol 13, S28-36, 2002 Stenvinkel P et Al NDT, 15:953-960, 2000

inflammation Fréquente Présente avant dialyse Associée à une mortalité globale et cardiovasculaire accrue Une dénutrition

Lien insulino-résistance inflammation T adipeux 10-15% utilisation de glucose mais … Altération adipocytaire : obésité et lypodystrophie : insulinorésistance et hyperglycémie Effet des Thiazolidinediones agonistes PPAR- Si on évoque l’idée que le tissu adipeux est régulateur de l’homéostasie glucicidique, celle ci peut ne pas être facile à accepter puisque les études antérieures ont déterminées que le tissu adipeux participe qu’à une faible fraction de l’utilisation du glucose (10 à 15%)bien derrière le muscle. Mais il est clair que touts les situations associées à une anomalie de l’adiposité : l’excès de gras comme dans l’obésité ou l’absence de graisse comme dans la lipodystrophie sont associées à une insulinoresistance et une hyperglycémie. De plus, les ligands de PPAR qui sont les thiazolidinedionesont un excellent effet antidiabétique malgré le fait que PPAR est essentiellement exprimé dans le tissu adipeux

L’obésité est associée avec un état inflammatoire chronique Ram W N Engl J Med 350 : 2362-74, 2004

Les deux faces du tissu adipeux 20% IL-6 circulante est d’origine adipocytaire (Mohamed Ali et al JCEM,1997) Correlation masse grasse et cytolines proinflammatoires (Pedersen et al Mech Age Rev 2003) En effet, le tissu adipeux n’est pas qu’un organe de stockage de graisse mais il sécrète des proteines (adipokines) ayant des effets sur le métabolisme glucidique (flèches rouges prohyerglycémiante, et vert antihyerpglycémiante) et comme vous pousvez le voir il sécrète également des proteines impliquées dans l’inflammation, avec 20 % de l’IL-6 qui serait d’origine adipositaire Par ailleurs la production d’ acides gras libres par le tissu adipeux n’est pas inhibée par linsuline au cours de l’IR. Cet AGL inhibe l’effet de l’insuline sur l’utilisation periphérique de glucose ( muscle t adipeux.)et sur la production hepatique de glucose. Cette augmentation chronique d’AGL inhibe la sécrétion d’insuline. De plus les AGL en excès pourraient se déposer dans les tissus Rosen ED & Spiegelman,Nature 444, 847-853, 2006

Neel J g and al, J Clin Invest 116: 33-35, 2006 CCL2=Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) Les adipocytes de par la secretion de TNF- pourrait stimuler la sécrétion de MCP-1 par les préadipocytes et les cellules endothéliales et cela entrainerait le recrutement de monocytes circulant dans le t adipeux qui se transforme en macrophages qui pourrait à leur tour secreter de multiples cytokines obese controle Neel J g and al, J Clin Invest 116: 33-35, 2006

Le concept de dépots ectopiques de graisse Rôle pathogène graisse viscérale /graisse sous cutanée Obésité viscérale ou dysfonction adipocytaire  Alterration métabolisme AGL Anomalie de sécrétion des adipokines Cette notion vient de l’observation que les patients ayant une lipodystrophie ont un dépôt ectopic de graisse dans le muscle, le foie, le cœur et la graisse viscérale aboutissant à une IR. De plus actuellemnt le rôle pathogene de la graisse viscérale par rapport à la graisse sous cutanée est clairement démontrée. Traitement par Glitazone Graisse sous cutanée (Miazaki Y et Al JCEM, 2002) Van Gaal LF, Nature 444, 875-880, 2006

Chez l’insuffisant rénal NHANES III Prévalence CRP>3 mg/L Des concentrations des adipokines (à l’exception de Visfatine) AG non estérifié Associée avec anomalie métabolisme AG myocardique chez HD non diabétique (Nishimura M et Al Kidney Int ,2006) Plus de syndrome métabolique Beddhu et al Am J Kidney Dis. 46: 577-86, 2005

Distribution masse grasse et marqueurs de l’inflammation en Insuffisance rénale Corrélation positive entre masse grasse (truncal fat mass) et IL-6 sCD163 exprimé sur macrophage mature Corrélation avec masse grasse et marqueurs inflammation Axelsson et al. Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1222-9. N=49 (19 HD) Axelsson J Am J Kidney Dis, 48:916-25,2006

Adiponectine Expression abondante dans t adipeux  obésité,diabète et insulinorésistance Rôle TNF? Propriétés Antidiabétique Antiathérogénique Antiinflammatoire  pdt ttt par Thiazolidinedione Concentration  au cours de l’insuffisance rénale mais .. IRC Becker B et al J Am Soc Nephrol 16:1091-98,2005 N=220 HD Zoccalli C et al J Am Soc Nephrol 13: 134-141,2002

Inflammation et insulinorésistance Associées à mortalité cardiovasculaire Réponse inadaptée du tissu adipeux au cours de l’urémie? Après le MIA syndrome place au « uremic-metabolic syndrome »?

Merci

Problème du « reverse epidemiology » Having most fat cells does not make an animal fatter Importance de Distribution de masse grasse Style de vie Pression de sélection Facteurs génétiques Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2003