Philippe Rieu Service de Néphrologie et CNRS FRE 2037 Reims L’insuffisance rénale terminale est une maladie inflammatoire chronique Philippe Rieu Service de Néphrologie et CNRS FRE 2037 Reims

Réaction inflammatoire = Activation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée

Peptides antimicrobiens Immunité innée Immunité adaptative Êtres multicellulaires Phylogénie Vertébrés en quelques minutes Réponse en quelques jours Phagocytes Peptides antimicrobiens Complément Lymphocytes et immunoglobulines Armes Antigènes conservés des agents pathogènes (PAMPs) Signal danger Antigènes du non soi 1014 Immunoglobulines 1018 TCR Récepteurs 100 PRRs Germinale Transmission Somatique

Identification de l’agent pathogène PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) LPS Peptidoglycan Acide lipoteichoic Lipoproteins Lipoarabinomannan Mannans N-formyl-Met ADN non méthylé ARN double brins Flagellin Bactéries Parasites Levures Virus

Identification de l’agent pathogène (pattern recognition receptors) PRRs (pattern recognition receptors) - CRP Sécrétés - SAP - Mannose binding lectin - Macrophage mannose receptor Membranaires - Macrophage scavenger receptor - TOLL-R - Protein kinase PKR Intracellulaire - OAS - NOD

C-reactive protein Bactérie CRP CRP C1q FcR Phagocytose Activation Phosphoryl cholin CRP CRP C1q FcR Phagocytose Activation voie classique C3b Protéine de la phase aigue Famille des pentraxines C3a C5a

Mannose binding lectin MASP1 MASP2 Protéine de la phase aigue Famille des collectines Activation du complément Hoffmann et al, science, 1999, 284:1313

Identification de l’agent pathogène (pattern recognition receptors) PRRs (pattern recognition receptors) - Mannose binding lectin Sécrétés - CRP - SAP - Macrophage mannose receptor Membranaires - Macrophage scavenger receptor - TOLL-R - Protein kinase PKR Intracellulaire - OAS - NOD

Hoffmann et al, science, 1999, 284:1313

Monocytes/macrophages; Polynucléaires; Cellules dentritiques; Peptidoglycan Lipoprotein Zymosan LPS Liptocheic acid Flagellin CpG DNA CpG DNA TLR4 TLR1 TLR2 TLR6 TLR5 TLR9 Monocytes/macrophages; Polynucléaires; Cellules dentritiques; Cellules endothéliales; Cellules épithéliales intestinales

Identification de l’agent pathogène (pattern recognition receptors) PRRs (pattern recognition receptors) - Mannose binding lectin Sécrétés - CRP - SAP - Macrophage mannose receptor Membranaires - Macrophage scavenger receptor - TOLL-R - Protein kinase PKR Intracellulaire - OAS - NOD

Récepteurs intracellulaires Inhibition de la traduction eIF2a dsRNA PKR Activation NF-kB Apoptose Activation NF-kB ? LPS NOD Apoptose

Interaction PPR-PAMPs 1- Tuer l’agent pathogène : Libération de dérivés réactif de l’oxygène, d’enzymes et de peptides antimicrobiens 2- Avertir l’organisme du danger : Production de cytokines et chimiokines 3- Préparer la réponse immunitaire adaptative : Expression membranaire des molécules de co-stimulation (B7…)

PPR et antigènes intracellulaires Hsp60 Cellules nécrosées ou apoptotiques Phosphoryl cholin TLR4 CRP CRP C1q FcR Phagocytose Activation voie classique C3b Activation cellulaire C3a C5a

PPR et polymorphisme LPS TLR4 Hétérozygote Homozygote Asp299Gly 53/810 (6,5%) 2/810 (0,2%) Réponse cellulaire réponse cellulaire Arbour et al Nat genet 2000; 25:187 Kiechl et al NEJM 2002; 347:185

Polymorphisme de TollR4 et marqueurs de l’inflammation Kiechl et al NEJM 2002; 347:185

PPR et Apoptose BMP Toll2R IRAK TRAF6 NIK MyD88 FADD NF-kB Caspase 8 Survie et inflammation Apoptose TNF TNFR1 TRAF TRAD FADD NF-kB JNK Caspase 8 Survie et inflammation Apoptose

Kyriakis, Nature, 2001; 414:265

Les maladies auto-inflammatoires Protéine Pyrin TNFR Cryopyrin NOD2 Domaines protéiques associés à l’apoptose pyrin death domain CARD Maladies Périodiques - FMF - TRAPS - Syndrome de Muckle-Wells Maladie de Crohn Une réponse exagérée de l’immunité innée à un « signal danger » minime secondaire à un défaut de régulation de l’apoptose

Réaction inflammatoire = Activation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée = Interaction PPR-PAMPs

Inflammation Infraclinique Clinique Intensité du « signal danger » Susceptibilité génétique locale Systémique Inflammation Aiguë Chronique Disparition du « signal danger » Persistance du « signal danger »

Mesure de l’intensité de la réaction inflammatoire 1- Cytokines pro-inflammatoire : IL-6; IL-1b; TNFa, INF-g, TGFb, IL-8… Macrophage/monocyte; autres cellules 2- Protéines de la phase aigue : Variation du taux plasmatique > 25% Hépatocytes 3- Molécules d’adhérences : sICAM-1; sVCAM-1, sE-selectin, sP-selectin Cellules endothéliales 4- Autres : Neopterin (Macrophage/monocyte); Facteur VIII (cellules endothéliales)…

ACUTE PHASE PROTEINS Complement proteins C2, C3, C4, C5, C9 Factor B C1 inhibitor C4 binding protein MBP Coagulation proteins Fibrinogen von Willebrand factor Proteinase inhibitors a1-antitrypsin a1 antichymotrypsin a2-antiplasmin Heparin cofactor II PAI-1 Metal-binding proteins Haptoglobin Hemopexin Ceruloplasmin Manganese superoxide dismutase Other proteins a1-acid glycoprotein Heme oxygenase Leukocyte protein I Lipoprotein (a) Lipopolysaccharide-binding protein Negative APRs Albumin Pre-albumin Transferrin ApoAI ApoAII a2-HS glycoprotein Inter-a-trypsin inhibitor Histidine-rich glycoprotein Major APRs C-reactive protein Serum amyloid A Serum amyloid P Procalcitonine

Gabay, NEJM, 1999;340:448

Insuffisance rénale terminale et Inflammation McIntyre et al. 1997 98 HD > 10 53 CREED investigators 1998 112 HD > 5 65 Owen and Lowrie 1998 1,054 HD > 8 35 Qureshi et al. 1998 128 HD > 10 53 Zimmermann et al. 1999 280 HD > 8 46 Yeun et al. 2000 91 HD > 5.2 51 Stenvinkel et al. 1999 109 CRF > 10 32 Authors Year Patients CRP (mg/l) Elevated CRP (%)

Causes d’inflammation chronique en dialyse 1- Causes de la maladie rénale : Glomérulonéphrites, maladies dysimmunitaires, pyélonéphrite chronique… 2- L’état urémique: Diminution du catabolisme rénale des cytokines Les toxines urémiques, le stress oxydant, les AGEs… L’immunodépression (exposition aux agents pathogènes) L’artériosclérose (cause ou conséquence ?) 3- La dialyse : La bio-incompatibilité : aux membranes (hémodialyse), aux liquides (dialyse péritonéale) Exposition aux agents pathogènes : l’accès vasculaire d’hémodialyse, le cathéter de dialyse péritonéale et les péritonites, les biofilms, la backfiltration …

Etat urémique et inflammation Toxines urémiques Protéines glyoxydés Activation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée R Protéines oxydés Protéines carbamylés RAGE Scavenger R TollR ? Autres PPR ?

Conséquences de l’inflammation chronique en dialyse 1- Malnutrition 2- Douleur 3- Artériosclérose cause ou conséquence ? 4- Résistance à érythropoïétine

Artériosclérose et inflammation Cause ou conséquence ?

Contraintes hémodynamiques Infiltration macrophagique Apoptose Solidité chape fibreuse Ross, NEJM, 1999, 340: 115

Artériosclérose et inflammation 1- Artériosclérose cause de l’inflammation systémique:  Traduction systémique des multiples réactions inflammatoires intimales  L’inflammation systémique est un reflet de la sévérité de la maladie athéromateuse 2- Artériosclérose conséquence de l’inflammation systémique:  L’inflammation systémique activent de façon non spécifique les cellules inflammatoires présentent dans l’intima  L’Inflammation systémique est facteur de progression de la maladie athéromateuse

Polymorphisme de TollR4 (ASP299/GLY) et artériosclérose Kiechl et al NEJM 2002; 347:185

Conséquences de l’inflammation chronique en dialyse 1- Malnutrition 2- Douleur 3- Artériosclérose cause ou conséquence ? 4- Résistance à érythropoïétine

Hepcidin = un peptide antimicrobien Pigeon et al, JBC; 2001; 276: 7811 Park et al, JBC; 2001; 276:7806

Hepcidin = une hormone de la régulation de l’homéostasie des réserves en fer Souris déficiente en hepcidin = hémochromatose Nicolas et al, PNAS, 2001; 98:8780 Souris transgenic pour l’hepcidin = carence martiale Nicolas et al, PNAS, 2002; 99:4596

Erythropoïèse hépatocyte Fe-TF Fe ferritine

Fleming et al, PNAS, 2001; 98:8160

L’insuffisance rénale terminale est une maladie inflammatoire chronique Les causes sont multiples : L’état urémique La bio-incompatibilité L’exposition aux agents infectieux Les conséquences sont graves : Mortalité cardiovasculaire et dénutrition Les traitements sont inexistants