Utilité de l’analyse des diagnostics associés significatifs (DAS) en pharmaco-épidémiologie : exemple des entéropathies liées à l’olmesartan Alain Weill 1, Myriam Mezzarobba 1, Mickael Basson 1, Philippe Ricordeau 1, François Alla 2, Franck Carbonnel 3 Caisse nationale de l’assurance maladie – Direction de la stratégie, des études et des statistiques, Paris, France Caisse nationale de l’assurance maladie – Direction générale, Paris , France Service de Gastroentérologie -CHU de Bicêtre - APHP et Université Paris Sud, le Kremlin-Bicêtre, France 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs salariés de la Caisse nationale de l’assurance maladie n’ont pas de liens d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique ; FC ne déclare pas de conflit d’intérêt potentiel en lien avec cette étude. 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Contexte / 1 22 juin 2012 Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Contexte / 1 22 juin 2012 27 juin 2013 Le Pr Franck Carbonnel (APHP) signale à l’ANSM et la Cnamts « trois malades avec une entéropathie très sévère associée à l’olmésartan » Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Contexte / 1 22 juin 2012 27 juin 2013 Le Pr Franck Carbonnel (APHP) signale à l’ANSM et la Cnamts « trois malades avec une entéropathie très sévère associée à l’olmésartan » Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 5 juillet 2013 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Contexte / 1 22 juin 2012 27 juin 2013 Le Pr Franck Carbonnel (APHP) signale à l’ANSM et la Cnamts « trois malades avec une entéropathie très sévère associée à l’olmésartan » Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 12 juillet 2013 5 juillet 2013 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Case report de Rubio-tapia et al. Contexte / 2 Case report de Rubio-tapia et al. 22 cas d’entéropathies sévères associées à l’olmesartan Diarrhée +++ (en moyenne 3 ans après le début du traitement) Perte de poids (médiane 18 kgs) ; nausées, vomissements (68%) Déshydratation sévère (64%) ; ins rénale aigue (28%) ; nutrition parentérale (28%) ; troubles électrolytiques hypoK+(55%) Biopsie intestinale : atrophie villositaire totale ou partielle analogue à des formes sévères de maladie cœliaque dosage des anticorps IgA anti-transglutaminase négatif Pas de réponse au régime sans gluten Réponse après l’arrêt de l’olmesartan (+12 Kgs) Le phénomène du yoyo Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Méthode de l’étude principale (SNIIRAM /PMSI) Pas de code CIM 10 d’ «entéropathie sous olmésartan»  Événement d’intérêt étudié : hospitalisation avec DP codées en K90 : malabsorption intestinale (et en K90.0 : maladie cœliaque) Modèle de Poisson ajusté sur l’âge et le sexe Modèle général, sans prise en compte de la durée d’exposition 3 modèles différents selon la durée d’exposition au traitement : -moins d’un an -entre 1 et 2 ans -plus de 2 ans Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Diagramme d’inclusion 4 552 130 personnes ayant commencé un traitement par IEC ou sartan (dont olmésartan) entre 2007 et 2012 Exclusion des personnes ayant eu un DP en K90 dans l’année précédant la date index N = 154 Exclusion des personnes ayant eu au moins un remboursement de recherche d’anticorps de la maladie cœliaque dans l’année précédant la date index N = 4 611 Exclusion des personnes ayant eu au moins un remboursement d’aliment sans gluten dans l’année précédant la date index N = 685 Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 4 546 680 personnes en instauration de traitement entre 2007 et 2012 incluses dans l’étude 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

218 événements (hospitalisation avec DP en K90) Description de la population et résultats : nombre d’événements (DP K90) 4 546 680 patients 9 010 303 PA 218 événements (hospitalisation avec DP en K90)   IEC OLM SAR Nombre de PA 3 646 311 860 894 4 503 098 Femmes (%) (45,6%) (53,9%) (55,6%) Âge moyen à la première délivrance du traitement 63,9 61,3 62,3 Nombre d’événements 87 48 83 Taux d’incidence brut (pour 100 000 PA) 2,4 5,6 1,8 Risque relatif ajusté 1 2,3 [1,6-3,2] 0,75 [0,55-1,01] Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Risque relatif de malabsorption en fonction du traitement (hopitalisation DP en K 90) Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Risques relatifs ajustés Risques relatifs bruts et ajustés selon la durée de l’exposition (DP K90, référence : IEC)   Risques relatifs ajustés RR 95% CI p Durée du traitement <1 an Olmésartan 0,68 [0,35-1,33] 0,26 Autres sartans 0,54 [0,36-0,82] 0,004 Durée du traitement 1-2 ans 3,35 [1,68-6,68] 0,0006 0,99 [0,53-1,84] 0,97 Durée du traitement >2 ans 10,27 [4,86-21,71] <0,0001 1,65 [0,79-3,46] 0,19 Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Méthode de l’étude secondaire (SNIIRAM /PMSI) Les entéropathies des patients sous OLM sont-elles différentes de celles des patients sous autres sartans ? Sélection des 48 patients traités par olmesartan et des 83 par un autre sartan, hospitalisés au moins une fois pour malabsorption intestinale entre 2007 et 2012. Comparaison les diagnostics associés (DAS) des hospitalisations durant les 24 mois encadrant la première hospitalisation pour une malabsorption intestinale. Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Comparaison des patients ayant eu une hospitalisation pour malabsorption (groupe olmesartan vs autre sartan) Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Comparaison des DAS des patients ayant eu une hospitalisation pour malabsorption (groupe olmesartan vs autre sartan) Environ 12% chez l’homme la somme des années de vie potentielle perdues en raison d'une mortalité prématurée et des années de vie productives perdues en raison d'incapacités. Trouble smentaux cirrose du foie, acncer pathologie cardiovascualier Cout medicaux diretc = 16% de scouttotaux lié à l’alcool.16% 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

discussion DP : Devant une pathologie inconnue et non diagnostiquée le plus souvent la recherche d’hospitalisation pour entéropathie sévère codée DP en K900 [maladie cœliaque = erreur diagnostic] (ou K90) permettait de retrouver l’association entre entéropathie sévère et olmesartan Recherche du code utilisé et non du code qui devrait être utilisé ! Risque absolu très faible (excès de risque de 3 pour 100 000 personnes années….) … mais une pathologie sévère et évitable. 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

discussion DAS : Il existait un corpus de DAS significativement plus fréquents chez les patients hospitalisés sous olmesartan vs autres sartans (= tableau des case report) .. Ces données sur l’entéropathie induite par l’omesartan existaient plus d’une année avant la publication de la mayo clinic et plus de deux années avant l’alerte FDA…. 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Toutes les informations existait dans le SIIRAM/PMSI discussion Que fait le big data ? Toutes les informations existait dans le SIIRAM/PMSI Que fait le big data ? Peut-on espérer un jour détecter plus tôt ce type de signal ? (Toutes les informations existaient dans le SNIIRAM/PMSI) Une codification au printemps 2011 DP K904 et DAS Y525 ! 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Conclusion Les DAS qui ont parfois une mauvaise réputation épidémiologique peuvent aider à confirmer des signaux. Il est parfois utile de rechercher des diagnostics avec des codes erronés Le SNIIRAM/PMSI est en capacité d’objectiver des effets indésirables médicamenteux très rares (< 5 pour 100 000 PA) 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

Je vous remercie de votre attention 28èmes Journées ÉMOIS - Nancy, jeudi 26 et vendredi 27 mars 2015

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