LES ANTICOAGULANTS INJECTABLES & LES ANTIVITAMINES K D o c u m e n t de F o r m a t i o n LES ANTICOAGULANTS INJECTABLES & LES ANTIVITAMINES K LES ANTICOAGULANTS INJECTABLES & LES ANTIVITAMINES K Janvier 2005

LES ANTICOAGULANTS INJECTABLES

Les différentes classes d’antithrombotiques Les anticoagulants appartiennent à la famille des Antithrombotiques au sens large

Les différentes classes d’antithrombotiques ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES ANTICOAGULANTS Hémostase primaire Clou plaquettaire amarré au vaisseau Coagulation plasmatique Réseau de fibrine Thrombus Fibrinolyse Dissolution THROMBOLYTIQUES

L'héparine a été découverte en 1916 et d'abord employée comme réactif de laboratoire. Elle est utilisée en thérapeutique depuis 1938.

Les Héparines : HNF - HBPM Les traitements anticoagulants 1916 : Découverte de l’Héparine (Mac Lean) 1938 : Première utilisation en pathologie 1970 : Préparation d’un sel calcique 1980 : Fractionnement et début des HBPM

Les Héparines : HNF - HBPM Extraites de la muqueuse intestinale de porc (origine naturelle) Formées d’un mélange de chaînes de sucres (polysaccharides) – PM des chaînes de 3.000 à 45.000 daltons Agissent par l’intermédiaire de l’antithrombine (Elles vont renforcer l’action inhibitrice de l’AT par 1000)

L'héparine, appartient à la famille des glycosaminoglycanes. C'est une substance hétérogène constituée d'un mélange de chaînes saccharidiques (sucres) dont le poids moléculaire (PM) varie de 3000 à 45000 daltons.   Depuis l'apparition, en 1976, des premières méthodes de fractionnement de l'héparine on distingue : -     l'héparine standard ou héparine non fractionnée (HNF) dont le poids moléculaire moyen se situe entre 12000 et 15000. et -     les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) dont les PM moyens, beaucoup plus faibles, varient autour de 5000.

Les Héparines HNF - HBPM séquence de liaison à la thrombine: c’est donc l’action antithrombine de l’héparine.

2. Mécanisme d'action   L'héparine a une action anticoagulante instantanée. Elle agit en potentialisant l'activité de I'antithrombine, inhibiteur physiologique de la coagulation. Une séquence particulière de 5 sucres appelé "pentasaccharide", (PM : 1700 daltons) constitue le site de fixation de l'antithrombine à l'héparine. L'antithrombine dont l'action physiologique est lente voit son activité accélérée entre 100 et 1000 fois en présence d'héparine.. Le complexe héparine-antithrombine exerce son action inhibitrice essentiellement sur la thrombine (IIa) et le Xa.

Les héparines HNF - HBPM sont des anticoagulants à action immédiate VIIIa IXa HEPARINES Antithrombine _ Va Xa _ II Thrombine (IIa) Fibrinogène Fibrine

Depuis 1980, les héparines ont évolué ... Fractionnement +++ Héparine (non fractionnée) Poids moléculaire moyen : 15 000 d HBPM

Les Héparines HNF - HBPM Le fractionnement moléculaire des héparines, en héparine de bas poids moléculaire, a eu pour effet de faire perdre des sites de liaison spécifique. Ainsi, elles une activité antithrombinique, moindre. Conséquence, plus on réduit la longueur de la chaîne d’héparine, plus globalement elle est anti Xa et moins antithrombine.

La longueur des chaînes de l'héparine est déterminante pour leur action sur la coagulation :   *     Pour inhiber le Xa, l'héparine n'a besoin de se lier qu'à l'antithrombine et non directement au Xa ; de ce fait toutes les chaînes (courtes ou longues) ont une action anti-Xa. *     A l'opposé, l'inhibition de la thrombine (IIa) nécessite la fixation de l'héparine à la fois sur le IIa et sur l'antithrombine, ce dont seules les chaînes longues sont capables.

La longueur des chaînes de l’héparine HNF - HBPM est essentielle : pentasaccharide : chaine polysaccharidique AT Xa AT Xa AT IIa P P P P.M. < 5400 Da P.M. > 5400 Da P.M. > 5400 Da Inhibition Xa : toutes les chaînes Inhibition IIa : seulement chaînes longues

La longueur limite ou "frontière" correspond à 18 sucres (PM : 5400). -      une longueur de chaîne supérieure ou égale permet l'interaction du complexe héparine-antithrombine à la fois avec le IIa et le Xa -      une longueur inférieure ne permet au complexe d'interagir qu'avec le Xa.  

La longueur des chaînes des Héparines Chaînes anti-Xa chaînes anti-IIa 5400 d (17 sucres)

La longueur des chaînes des HNF Chaînes anti-Xa chaînes anti-IIa HNF anti-Xa /anti-IIa = 1 5400 d (17 sucres)

La longueur des chaînes des HBPM Chaînes anti-Xa chaînes anti-IIa HBPM anti-Xa / anti-IIa 2 à 4 5400 d (17 sucres)

Les Héparines : HNF - HBPM En thérapeutique, on peut utiliser ces glycosaminoglycanes plus ou moins modifiés, qui sont : Les héparines (HNF, HBPM). Les héparinoides (Orgaran). Les molécules anti-Xa Les molécules anti-IIa

Les Héparines Les héparines d’extraction naturelle sont constituées de chaînes glycaniques dont certaines seulement portent la séquence nécessaire de liaison spécifique et de potentialisation de l’antithrombine Ces chaînes relativement longues portent aussi une séquence de liaison à la thrombine c’est donc l’action antithrombine de l’héparine qui est privilégiée dans les héparines non fractionnées. Le fractionnement moléculaire des héparines (en héparine de bas poids moléculaire) a eu pour effet de faire perdre des sites de liaison spécifique aux molécules de poids réduit et donc de les rendre de moins en moins spécifiquement antithrombinique, ce qui a pour effet de laisser apparaître les autres activités de l’antithrombine potentialisée en particulier l’activité anti facteur Xa. Plus on réduit la longueur de la chaîne d’héparine plus globalement elle est anti Xa et moins antithrombine Ceci permet de comprendre que la séquence la plus courte envisageable: la séquence pentasaccharidique de liaison à l’antithrombine qui a été synthétisée et qui vient d’être commercialisée sous la DCI de fondaparinux (Arixtra®) est une pure anti facteur Xa bien qu’il agisse comme cofacteur de l’antithrombine Le danaparoide ou Orgaran® est un glycosamino glycane mais qui n’agit que partiellement par l’antithrombine

Les Héparines Plaquette FIBRINE PentasacchaOrgaran Activité HBPM HNF Activité anti Xa HEPARINES Plaquette ANTITHROMBINE Poids moléculaire (chaînes longues) FIBRINOGENE FIBRINE

* contient essentiellement des chaînes longues En résumé,   L'HNF PM  15000 *     contient essentiellement des chaînes longues *     a des activités anti-IIa et anti-Xa équivalentes anti-Xa / anti-IIa = 1 Les HBPM PM  4500 *     contiennent un mélange de chaînes courtes et longues *     ont une moindre activité anti-IIa que anti-Xa anti-Xa / anti-IIa = 2 à 4

Les Héparines HNF - HBPM anti-Xa / anti-IIa = 1 HBPM anti-Xa / anti-IIa = 2 à 4 Lovenox = 3,6

L’élimination de l’héparine dépend aussi de la longueur de ses chaînes Chaînes longues : captation et "métabolisation" par les cellules endothéliales (mécanisme saturable) puis élimination urinaire des métabolites inactifs Chaînes courtes : rénale, mécanisme actif (non saturable)

Les Héparines HNF Schématiquement : héparine sodique : 5000 UI/ml voie IV héparine calcique : 25000 UI/ml voie SC Calciparine ® : 5000 UI = 0,2 ml

Les indications (AMM) de l’HNF sont très larges "Traitement préventif et curatif des thromboses artérielles et veineuses" prévention de la TVP en milieu chirurgical ou médical traitement curatif de toutes les thromboses TVP, EP... oblitérations artérielles... valves cardiaques, ...

Les contre-indications de l’HNF L'HNF est contre-indiquée dans différentes situations où elle serait susceptible d'augmenter le risque hémorragique :  - hémorragie patente ou latente, - ulcère gastro-duodénal en poussée, - hypertension artérielle sévère, - accident vasculaire cérébral non embolique, - insuffisance hépatique ou rénale grave, - péricardite liquidienne, - rétinopathie diabétique ou hypertensive 

HNF : caractéristiques pharmacologiques administration IV ou SC (dégradation intestinale) biodisponibilité (SC) : 30% demi-vie après injection IV : 1h après injection SC : 2 h (pic d’activité : 3-4 h) fixation (chaînes longues ++) aux cellules endothéliales, aux protéines plasmatiques, aux plaquettes, ... élimination endothéliale et rénale (selon dose)

Pharmacologie de l’HNF : conséquences cliniques 1/2 vie courte absorption médiocre (variable ?) liaisons diverses aux constituants sanguins élimination dose dépendante 2 à 3 injections (préventif) ou perfusion continue (curatif) effet peu prévisible, peu stable contrôles biologiques fréquents (en curatif++) maniable confortable pour le patient

Principaux effets indésirables des Héparines

Le principal risque des héparines est «hémorragique» Comme tous les antithrombotiques, les héparines augmentent ce risque. Facteurs favorisants : chirurgie récente, traumatisme intensité du traitement (dose) médicaments associés (Aspirine ++, AINS) non respect des modalités thérapeutiques conseillée

Le principal risque des héparines est «hémorragique» Facteurs favorisants : lésion organique connue ou non insuffisance rénale administration à des patients âgés (à partir de 75 ans) traitements curatifs prolongés au-de-là de 10 jours

En cas d’hémorragie l’héparine peut être neutralisée Circonstances exceptionnelles : erreur posologique +++ hémorragie majeure La Protamine neutralise surtout l’activité anti-Iia : plus efficace sur l’HNF que sur les HBPM

Survenue de thrombopénies sous HNF (TIH) : 2 types possibles Précoce (type I) avant le 5° jour modérée (plaquettes > 100 000) liée à une «agglutination» des plaquettes ? se corrigeant même si poursuite du traitement «Tardive» (type II) entre le 5° et le 21° jour (pic vers J 10)

Gravité de la TIH de type II Mécanisme «immuno-allergique» Anticorps fixé sur les plaquettes en présence d’héparine Très marquée : plaquettes < 50 000 voire 20 000/mm3 complications hémorragiques possibles aggravation +++ avec la poursuite du TT Complications thrombotiques possibles +++ ARRET URGENT

Fréquence des thrombopénies sous HBPM Type I : Observées parfois Types II beaucoup moins fréquentes que sous HNF (10 fois moins ?) mais imprévisibles .... Contrôle des plaquettes obligatoire : avant traitement (taux de base) 2 fois par semaine pendant au moins 4 semaines, ...

Autres effets indésirables Thrombocytoses Touche la classe entière des héparines, le plus souvent, transitoires et asymptomatiques Réactions cutanées fréquentes sous HNF: rash, urticaire, nécrose au site d’injection plus rares sous HBPM réactions croisées ++, Ostéoporose traitements prolongés (grossesse ++)

Surveillance du traitement par HNF   - Surveillance des plaquettes, TCA : C’est le test de surveillance des HNF

Les 5 HBPM sont différentes ! LOVENOX Fraxiparine / Fraxodi Fragmine Clivarine Innohep Toutes obtenues par fractionnement de l’HNF Mais procédé différent Mélange moléculaire différent

La composition en chaînes courtes et longues reflétée par le PM détermine pour chaque HBPM “dans la seringue” “chez le patient” son absorption (biodisponibilité) et surtout sa 1/2 vie d’élimination

Le PM reflète la composition en chaînes courtes et longues et détermine pour chaque HBPM «dans la seringue» son activité spécifique (anti-Xa/ml) son rapport anti-Xa/anti-IIa «chez le patient» son absorption (biodisponibilité) sa 1/2 vie d’élimination

HBPM : expression en unités anti-Xa = unités internationales Unités initiales propre à chaque fabricant LOVENOX mg Fraxiparine Unités Institut Choay Fragmine Unités anti-Xa

HBPM : expression en unités anti-Xa = unités internationales Système de standardisation étalon international anti-Xa conversion de toutes les HBPM en UI (= UI anti-Xa) LOVENOX : 100 UI anti-Xa correspondent à 1 mg 1 ml = 10 000 UI

HBPM : pharmacocinétique favorable administration SC biodisponibilité : # 100% pic d'activité entre 3 et 4 h ½ vie : 2 à 4 h LOVENOX : 3-4 h peu de fixation aux constituants sanguins

Elimination des HBPM chaînes longues +++ + chaînes courtes - ++ Captation endothéliale Elimination rénale chaînes longues +++ + chaînes courtes - ++

Avantages pharmacologiques des HBPM : conséquences cliniques diminution du nombre d’injections diminution des contrôles biologiques confort pour le patient maniabilité ++++ 1/2 vie plus longue meilleure absorption pharmacocinétique plus constante effet plus prévisible effet plus stable

Indications des HBPM Traitement Préventif : Traitement Curatif : Prévention des complications thrombo-emboliques Post-opératoires en chirurgie. Traitement Curatif : Traitement des TVP Traitement de l’EP (Une seule HBPM a l’indication : Tinzaparine) traitement de l’angor Instable (Lovenox, Fraxiparine et Fragmine) Hémodialyse

Contre-indications et effets Indésirables des HBPM   -  Les contre-indications des HBPM les mêmes que celles de l'HNF. · En raison de l'élimination essentiellement rénale des chaînes courtes, HBPM à surveiller particulièrement en cas d'insuffisance rénale. ·Le risque hémorragique des HBPM inférieur ou égal à celui de l'HNF Le risque de thrombopénie sous HBPM est très inférieur à celui de l'HNF · Aucun passage transplacentaire des HBPM n'ait été observé.

Surveillance du traitement par HBPM   - Surveillance des plaquettes, TCA inutile, Activité anti-Xa, seule méthode de surveillance des HBPM.

Les Héparines : Les Anti Xa La séquence pentasaccharidique de liaison à l’antithrombine qui a été synthétisée et qui vient d’être commercialisée, sous la DCI de fondaparinux (Arixtra®), est une pure anti Xa, bien qu’il agisse comme cofacteur de l’antithrombine. Le danaparoide ou Orgaran® est un glycosaminoglycane, mais qui n’agit que partiellement par l’antithrombine.

Les Héparines : Les Anti Xa On peut imaginer qu’une petite molécule de forte affinité viendra inhiber plus facilement le facteur Xa actif, celui des complexes, que les molécules d’action indirecte, comme le fondaparinux. Mais seront telles plus efficaces en thérapeutique antithrombotique ? L’avenir des essais cliniques nous le dira.

Les Héparines : Les Anti Xa 1° Les anti-Xa indirects : - Fondaparinux (Arixtra®) : séquence pentasaccharidique de synthése qui est un pur anti Xa bien qu’il agisse comme cofacteur de l’antithrombine. Un autre pentasaccharide modifié pour améliorer la pharmacocinétique et l’affinité est en développement en particulier l’idraparinux ( une seule injection par semaine) avec une efficacité, et une dose, comparable à l’Arixtra. 2° Les anti-Xa directs : Ce sont des petites molécules synthétiques qui inhibent le facteur Xa.

Les Héparines : Les Anti Xa Les anti facteurs Xa sont de de 2 types : Les anti-Xa indirects dont le chef de file est la séquence pentasaccharidique naturelle de liaison à l’antithrombine qui a été synthétisée et qui vient d’être commercialisée sous la DCI de fondaparinux (Arixtra®) est un pur anti facteur Xa bien qu’il agisse comme cofacteur de l’antithrombine. D’autres molécules modifiées pour améliorer la pharmacocinétique et l’affinité sont en développement en particulier l’idraparinux qui permettra une seule injection par semaine avec une efficacité (et une dose) comparable à l’Arixtra. Les anti-Xa directs sont des petites molécules synthétiques qui inhibent le facteur Xa. Les formes les plus avancées sont à administration orale. On peut imaginer qu’une petite molécule de forte affinité viendra inhiber plus facilement le facteur Xa actif: celui des complexes que les molécules d’action indirecte (comme le fondaparinux) mais seront telles plus efficaces en thérapeutique antithrombotique : l’avenir des essais cliniques nous le dira.

Les Héparines : Les Anti Xa ANTITHROMBINE Anti Xa directs Pentasaccharide Anti Xa indirects Xa Anti Xa direct

Les anticoagulants injectables : mode d’action des Anti Xa indirects Voie endogène Voie exogène Fondaparinux Danaparoïde Agissent par l’intermédiaire de l’AT Antithrombine _ Va Xa II Thrombine (IIa) Fibrinogène Fibrine

Les Héparines : Les Anti IIa Les anti-IIa indirectes dont le chef de file sont les héparines.

l’intermédiaire de l’AT Les anticoagulants injectables : mode d’action des anti IIa et Anti Xa indirects Voie endogène Voie exogène HNF HBPM Agissent par l’intermédiaire de l’AT Antithrombine _ Va Xa _ II Thrombine (IIa) Fibrinogène Fibrine

Les Héparines : Les Anti IIa Ces molécules polypeptidiques ont deux sites de liaison de haute affinité pour la thrombine dont elles inhibent le site actif par encombrement stérique

Les Héparines : Les Anti IIa 2. Les anti-IIa directs : on distingue plusieurs sous groupes. La molécule naturelle l’hirudine ( Revasc®, Refludan®): isolée initialement du venin de sangsue Hirudo et maintenant obtenue par recombinaison génétique. Des formes hybrides, telles l’hirulog associant la partie de haute affinité de l’hirudine associée à une petite séquence inhibant le site actif de la thrombine, ont été imaginées et n’ont été développées qu’aux USA.

Les Héparines : Les Anti IIa Ces molécules polypeptidiques ont deux sites de liaison de haute affinité pour la thrombine dont elles inhibent le site actif par encombrement stérique

Les Héparines : Les Anti IIa 2. Les anti-IIa directs : on distingue plusieurs sous groupes. - La première forme à avoir été commercialisée (pas en France) est l’Argatroban (forme IV uniquement). - Le mélagatran (Exanta ®) qui est accessible sous deux formes, une forme injectable et une forme active par voie orale.

Les anticoagulants injectables : mode d’action des Anti IIa directs Voie endogène Voie exogène Les Hirudines : Revasc, Refludan La bivalirudine L’argatroban Ximelagatran : Exanta Va Xa _ II Thrombine (IIa) Fibrinogène Fibrine

Autres Héparines Les anti thrombines (anti IIa) sont de plusieurs types: Les anti IIa indirectes dont le chef de file sont les héparines Les anti IIa directs sont de plus petites molécules desquelles on distingue plusieurs sous groupes: la molécule naturelle l’hirudine (isolée initialement du venin de sangsue et maintenant obtenue par recombinaison génétique) ces molécules polypeptidiques ont deux sites de liaison de haute affinité pour la thrombine dont elles inhibent le site actif par encombrement stérique. Des petites molécules synthétiques qui se fixent avec une plus ou moins forte affinité sur le site actif de la thrombine. La première forme a avoir été commercialisée (pas en France) est l’Argatraban. La forme actuellement en cours de développement la plus avancée est le melagatran (Exanta ®) qui est accessible sous deux formes, une forme injectable et une forme active par voie orale. Des formes hybrides telles l’hirulog associant la partie de haute affinité de l’hirudine associée à une petite séquence inhibant le site actif de la thrombine ont été imaginées et n’ont été développées qu’aux USA

Autres Héparines Hirulog Thrombine Melagatran Hirudine

Autres Héparines : l’avenir ? A coté de ces cibles « classiques » de nouvelles cibles sont en cours d’exploration avec de nouvelles classes de molécules en particulier celles qui vont inhiber la phase toute initiale de la cascade de la coagulation : La phase d’activation du facteur VII par le facteur tissulaire. L’avenir nous dira quel est l’intérêt relatif d’avoir une inhibition toute initiale ou finale de la cascade de la coagulation ?

Les anticoagulants injectables Inhibiteurs du Facteur VII en VIIa

Propriétés pharmacologiques des différentes HBPM   LOVENOX FRAXIPARINE FRAGMINE CLIVARINE INNOHEP DCI énoxaparie nadroparine daltéparine réviparine tinzaparine Laboratoire Sanofi- Aventis GSK Pfizer Knoll Léo Mode de fabrication B élimination désamination nitreuse désamination nitreuse désamination nitreuse héparinase PM moyen 4500 4300 6000 3900 6500 Rapport anti-Xa/anti-IIa 3,6 3,2 2,5 3,25 1,8 ½ vie d'élimination 3 à 4 h 3,5 h 4 h 3 h 2 h Biodisponibilité (après inj. SC) 100 % 100 % 90 % 95 % 90 %

LES ANTIVITAMINES K

Les différentes classes d’antithrombotiques Les thérapeutiques antithrombotiques ont globalement pour objectif de prévenir les thromboses artérielles et veineuses, d'en limiter l'extension, d'en éviter la récidive.   Les divers médicaments auxquels on peut avoir recours sont :  ·      soit des anti-agrégants plaquettaires, qui agissent sur l'hémostase primaire, ·      soit des anticoagulants, qui inhibent la coagulation plasmatique et qui comprennent -     les antagonistes de la vitamine (AVK) administrables par voie orale   -     les héparines et leurs dérivés, anticoagulants injectable Les hirudines sont de nouveaux antithrombotiques injectables (antithrombiniques directs) ·      soit des traitements thrombolytiques, visant à dissoudre le caillot fibrineux et à reperméabiliser rapidement le vaisseau en cas de risque organique ou vital.

Les différentes classes d’antithrombotiques THROMBOLYTIQUES ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES ANTICOAGULANTS Hémostase primaire Clou plaquettaire amarré au vaisseau Coagulation plasmatique Réseau de fibrine Thrombus Fibrinolyse Dissolution

Les Antivitamines K Les AVK sont des composés chimiques qui inhibent l'action de la vitamine K au niveau de l'hépatocyte et provoquent ainsi une diminution de la synthèse de 4 facteurs de la coagulation, les facteurs X, IX, VII et II, ainsi que des protéines C et S.   Ils sont administrés par voie orale.

Les Antivitamines K Le plus anciens des anticoagulants sont les antivitamines K. Ils agissent en empêchant, lors de la synthèse des molécules des facteurs VII, IX, X, II, d’ acquérir des modifications spécifiques leur permettant de se fixer sur les surfaces phospholipidiques activées pour former les complexes de coagulation.

Les Antivitamines K Ce sont des molécules puissamment anticoagulantes. On ne cherche donc qu’a inhiber partiellement cette fonction des molécules. On comprend pourquoi le surdosage est si puissamment hémorragipare.

Les Antivitamines K : méthode de surveillance  La surveillance est un élément essentiel et le patient doit être informé des risques de ce type de traitement anticoagulant. (INR entre 2 et 3) Il doit être informé de l'influence du régime alimentaire et des médicaments notamment du rôle dangereux de l'aspirine. Une carte mentionnant son traitement doit être constamment portée par le patient.

Les Antivitamines K : les tests de surveillance Les AVK diminuent proportionnellement la synthèse des facteurs X, IX, VII et II. Ces facteurs à l'exception du IX sont impliqués dans la voie extrinsèque de la coagulation et explorés par le temps de Quick (TQ).   Le TQ exprimé en INR (cf. exploration de la coagulation) est donc le test de choix pour surveiller un traitement par AVK. Dans la prévention de la MTEV et de ses récidives (traitement au long cours après une TVP) l'INR cible se situe entre 2 et 3.

Les Antivitamines K : les tests de surveillance Les tests de surveillance d'un traitement par antivitamine K sont : 1° L'INR (International Normalized Ratio) qui correspond au rapport : Avec ISI : Index de Sensibilté International = coefficient de correction de la thromboplastine utilisée par rapport à une thromboplastine de référence humaine dont l'ISI est à 1 par définition. INR = (Temps de Quick/Temps de Quick du temoin))ISI

Les Antivitamines K : les zones thérapeutiques recommandées INDICATIONS INR Prévention des accidents thromboemboliques veineux en situation de risque élevé 2 à 3 Traitement des accidents thromboemboliques veineux 2 à 3 Prévention des embolies systémiques chez les malades avec fibrillation auriculaire, avec maladies valvulaires ou avec infarctus du myocarde 2 à 3 Prothèse cardiaques valvulaires avec embolies systémiques 3 à 4,5

Les Antivitamines K Un des nombreux inconvénients des antivitamines K, c’est qu’ils inhibent aussi l’action de la protéine C et de la protéine S, qui sont aussi deux facteurs vitamine K dépendants. Dans les déficits graves en Protéine C ou en protéine S, on ne commence jamais d’emblée le traitement par une antivitamine K.

Principale indication des AVK : le relais de l’héparine Dans la plupart des cas les AVK prennent le relais de l'héparinothérapie lorsqu'une prolongation du traitement anticoagulant est indiquée :   -     Lors du traitement curatif de la MTEV, les AVK sont utilisés dans la prévention de la récidive après TVP ou après embolie pulmonaire. -     Un traitement au long cours par AVK est indiqué dans les situations à haut risque thrombogène lorsque ce risque est durable : prothèses intracardiaques et autres cardiopathies emboligènes, maladie thromboembolique récidivante, chirurgie orthopédique.

Principale indication des AVK : le relais de l’héparine Lorsqu’un traitement au long cours est nécessaire après TVP ou EP : prévention de la récidive prévention des accidents thrombo-emboliques artériels (ex. prothèses intra-cardiaques)

Principales molécules AVK On utilise en France :   -     des dérivés coumariniques : Sintrom, Coumadine (warfarine), -     des dérivés de l'indanedione : Previscan,Pindione. Les antivitamines K ont un certain délai d'action, l'obtention de l'hypocoagulabilité variant de 48 h à 120 h en fonction du produit utilisé et de la susceptibilité individuelle. Ils ne sont donc pas adaptés au traitement de l'urgence. De même, leur action est prolongée plusieurs jours après leur arrêt.

Principales molécules AVK Nom DCI Demi-vie plasmatique Durée d'action SINTROM Acénocoumarol 8-9h 48-96h PINDIONE Phénindione 5-10h 24-48h APEGMONE Tioclomarol 24h 48-72h PREVISCAN Fluindione 31h 48h COUMADINE Warfarine 34-45h 96-120h Demi-vie courte Demi-vie longue

Les AVK peuvent avoir des effets indésirables graves Les accidents hémorragiques constituent le problème majeur des AVK.   Ils sont favorisés par un traumatisme, une lésion locale (ulcère ou cancer digestif par exemple), un trouble de l'hémostase, une interaction médicamenteuse ou le plus souvent, par un surdosage. Ils peuvent présenter d'autres effets secondaires comme : intolérance gastrique, accidents allergiques d'hypersensibilité

Les AVK peuvent avoir des effets indésirables graves accidents hémorragiques très fréquents (1,4 % / an et par patient) favorisés par une lésion, un surdosage intolérance gastrique, allergies malformations (CI grossesse)

Les AVK ont de nombreuses contre-indications absolues Ils ont de nombreuses contre-indications formelles :   -      ulcère gastro-duodénal en poussée, -      accident vasculaire cérébral récent, -      hypertension artérielle sévère non contrôlée, -      syndrome hémorragique (hémopathie avec trouble de l'hémostase), -      insuffisance hépatique sévère, -      troubles congénitaux de l'hémostase, -      péricardite liquidienne, -      rétinopathie diabétique ou hypertensive grave, -      insuffisance hépatique ou rénale grave, -      association au Diflurex (ac.tiénilique) et au Daktarin (miconazole).    

Les AVK ont de nombreuses contre-indications absolues lésion organique (ex ulcère, AVC récent, péricardite liquidienne, rétinopathie sévère,...) HTA sévère non contrôlée pathologie (constit. ou acquise) de l’hémostase insuffisance hépatique sévère insuffisance rénale grave certaines associations : ex. Daktarin® (miconazole), AINS à fortes doses

Les AVK ont surtout beaucoup de contre-indications relatives D'autres contre-indications sont relatives et doivent être appréciées en tenant compte du bénéfice tiré du traitement anticoagulant :   -     sujet âgé, -     sujet indiscipliné, -     insuffisance hépatique ou rénale modérée, -     accident vasculaire cérébral semi-récent, -     antécédent gastro-duodénal. La grossesse et l'allaitement sont des contre-indications. Pendant le 1er trimestre il existe un risque d'embryopathie et à partir du 3ème trimestre un risque d'hémorragie néonatale.

Les AVK ont surtout beaucoup de contre-indications relatives sujet agé sujet indiscipliné +++ insuffisance hépatique ou rénale modérées accident vasculaire cérébral semi-récent antécédent gastroduodénal Alimentation…..

Les Antivitamines K : interférence alimentaire L'effet du traitement peut par ailleurs être limité par un apport alimentaire riche en vitamine K : céréales, choux, choucroute, brocolis, abats, etc...  

Les Antivitamines K : interférence alimentaire Un apport accru de vitamine K peut être une cause d'inefficacité du traitement AVK. Les principaux aliments à teneur élevée en vitamine K sont : épinards, choux fleur, brocolis, choux, choux de Bruxelles, tomates, petits pois, haricots verts, thé vert, à teneur moyenne en vitamine K sont : pommes de terre, céréales, bacon, porc ; à teneur faible en vitamine K sont  : carottes, champignons.

Les Antivitamines K : interférence métabolique Un apport accru de vitamine K peut être une cause d'inefficacité du traitement AVK. L’Alcool : - induction enzymatique qui augmente la dégradation des AVK et donc qui réduit la sensibilité à ces molécules. L’insuffisance hépatocellulaire : - potentialisation de l'effet des AVK.

Les Antivitamines K : interférence médicamenteuse

Les Antivitamines K : relais héparines-AVK Toujours une période délicate. Règles à retenir : La durée du relais est fonction de la demi-vie des facteurs VII, II et X et de l'AVK utilisés. L'INR doit être contrôlé tous les deux jours jusqu'à atteinte de l'équilibre. Le relais héparine-antivitamine K doit durer tout le temps nécéssaire à l'obtention d'un INR dans la zone thérapeutique recherchée.

Les Antivitamines K : le relais héparine-AVK insérer nouveau tableau fiche poso RELAIS : LOVENOX / AVK : INR INR INR 2<INR<3 2<INR<3 J 0 J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 AVK UNIQUEMENT LOVENOX + AVK LOVENOX + AVK LOVENOX + AVK LOVENOX + AVK Poursuivre Lovenox jusqu’à l’obtention de 2 INR compris entre 2< INR <3, à 24 h d’intervalle.

arixtra détail kazu ultérieur est-ce suffisant pour exanta et arixtra détail kazu ultérieur