CANCER DU SEIN SURPOIDS ET OBESITE Quelle relation ? Nelly Swierkowski-Blanchard, Anne Lesur

Cancer du sein et surpoids Les questions: risque / pronostic Le surpoids favorise t-il l’apparition d’un cancer du sein? Si oui, quelque soit l’âge? Lorsqu’un cancer du sein est déclaré, le surpoids: Peut-il diminuer l’efficacité des traitements? Augmente t-il le risque de récidives? Modifie t-il le pronostic? En augmentant les comorbidités? En agissant directement sur la maladie? Vouloir s’attaquer au surpoids est il utile? Si oui, comment s’y prendre? Pourquoi devient on gros? Nutrition / Sédentarité / Exercice physique

Définitions: surpoids, obésité, IMC, BMI IMC = Poids / (Taille)²

Progression du surpoids: importante, générale et rapide Près du tiers de l’humanité est en surpoids soit 2,1 milliards de personnes, avec plus de 62% dans les pays en voie de développement Entre 1980 et 2008: 23% à 34% Pays en voie de développement: 250 à 904 millions Mexique, Chine, Moyen Orient, Amérique latine De plus en plus tôt: entre 1980 et 2013: nombre d’enfants ou d’adolescents obèses a augmenté de 50% 22% filles pays développés 13% des enfants pays en développement, proche Orient et Afrique du nord

Un fléau Le Figaro (12/08/12) « Cancer du sein : le surpoids favorise les nouvelles tumeurs » « En cas d'obésité, le risque de développer un second cancer est majoré de 37 à 40% »

ASCO Educational Book Prévalence de l’obésité en fonction: du temps (1971-2004) et de l’ethnie (USA) J Ligibel, H.Strickler, ASCO, 2013

Déterminants : multifactoriels Prise de poids - Excès d’apports énergétiques - Insuffisance des dépenses - Prédisposition génétique - Facteurs socio-économiques Cancer du sein - Statut hormonal - Prédisposition génétique - Mode de vie - Ethnie - Mesures anthropométriques

Ne pas confondre Le risque de faire un cancer Le risque d’avoir un stade plus avancé au diagnostic Le risque de bénéficier de traitements moins efficaces Le risque des complications Le risque d’augmenter l’obésité Le risque de faire une deuxième localisation Le risque des comorbidités du surpoids facteur indépendant ?

Le surpoids hypothèque t-il le pronostic? Si oui, pourquoi? Influence du surpoids sur le pronostic des cancers du sein en pré ou post ménopause ? Le surpoids hypothèque t-il le pronostic? Si oui, pourquoi? À cause du terrain? Parce que les cancers sont plus graves au diagnostic? Parce que les traitements sont moins efficaces? Parce qu’ils sont plus toxiques? Est-ce identique pour tous les types?

Surpoids = facteur de mauvais pronostic? Études discordantes 2004, A.R Carmichael, The Breast 2010, M. Protani, BCRT 2014, P. Robinson, Maturitas, 2014, S. Ladoire, EJC 2014, ASCO, H. Pan et R. Gray 2015, POSH Study, ER. Copson, Ann Oncol Notion d’une association entre surpoids et plus mauvais pronostic, notamment par la survenue de récidives plus fréquentes. Attention à l’amalgame risque et pronostic.

2004 Risque augmenté de cancer du sein en cas d’obésité. Mais Pas d’aggravation du pronostic, dans une série de 1579 patientes (BMI > 30) traitées de 1963 à 1999, analysées sur les caractères cliniques et tumoraux. Tumeurs plus volumineuses, index de pronostic de Nottingham moins bon Mais pas de différence en OS ou DFS entre les groupes obèses / pas obèses. OS: HR (IC95%) = 0.81 (0.62 – 1.06) DFS: HR (IC95%) = 0.80 (0.63 – 1.01)

2010 Méta analyse 43 études Patientes traitées entre 1963 et 2005 Chez les femmes obèses: Diminution de la survie globale: HR = 1,33 (IC 95% 1.21 - 1.47) Diminution de la survie spécifique: HR = 1,33 (IC 95% 1.19 - 1.50)

2014 1155 femmes, suivi pendant 5 ans Age médian: 58,4 ± 11,6 ans RH +, HER2 - HR= 1,71 (IC95% 1,12 - 2,62) ; p=0,014)

2014 À partir des études PACS01 et PACS04 (UNICANCER) Essais randomisés français, suivi 5,9 ans, 5000 patientes, N + En cas d’obésité = stade plus avancé au diagnostic Analyse uni variée: plus mauvaise OS: HR = 1,38 (1,13-1,69) Après ajustement: IMC sans influence sur DFS ni OS Pas d’impact si chimiothérapies modernes, aux bonnes doses

ASCO 2014 Surpoids: moins bon pronostic en préménopause

ASCO 2014 70 essais cliniques 40 000 étaient ménopausées et 20 000 non ménopausées Suivi de 8 ans en moyenne Différents paramètres mesurés : IMC, statut ménopausique, taille tumorale, expression des RH, âge de récidive, décès. Taux de mortalité par cancer du sein: à 10 ans chez les femmes pré-ménopausées RE +: 21,5% chez les femmes obèses (IMC >30 kg/m 2 ) vs 16,6% chez les femmes de corpulence « normale » (IMC entre 20 et 25 kg/ m2) (p < 0,00001)

ASCO 2014 Mais IMC ≥ 40 kg/m2, et RE + Parmi les 40 000 femmes ménopausées, taux de mortalité lié au cancer plus élevé chez: IMC ≥ 40 kg/m2, et RE + Faible augmentation si RE - et IMC ≥ 40 kg/m2 Mais Pas de randomisation Sous dosage de chimiothérapie (calcul sur la base d’une surface corporelle théorique plutôt qu’en fonction de la surface corporelle réelle) Aucun ajustement sur des critères ethniques Faut il faire maigrir les patientes après le diagnostic pour avoir une amélioration du pronostic? (Giordano)

POSH Study 2015 2843 patientes âgées de ≤ 40 ans au diagnostic du cancer du sein ( 2001 – 2007) Moins bonnes caractéristiques tumorales: Taille moyenne de tumeur significativement plus élevée chez: obèse: 26 vs 20 mm; p < 0,001 surpoids: 24 vs 20 mm; p < 0,001 Plus de grade III: obèse: 63,9% vs 59,0%; p = 0,048 surpoids: 63,6% vs 59,0%; p = 0,034

POSH Study 2015 RE+ pré MP OS et DSF  Plus d’atteintes ganglionnaires obèse: 54,6% versus 49,0%; p = 0,027 surpoids: 54,2% versus 49,0%; p = 0,019 Plus de triple négatif: 25,0% versus 18,3%; p = 0,001 Survie globale (HR = 1,65; p <0,001) Survie sans récidive plus faibles (HR 1,44; p < 0,001)

MOINS BON PRONOSTIC MAIS FACTEUR PROBABLEMENT INDEPENDANT

Prise en charge difficile? Diagnostic retardé? Doses de chimiothérapies mal adaptées? Inefficacité des hormonothérapies (AI)? Toxicités des traitements sur comorbidités?

Mode de diagnostic et pronostic en fonction du surpoids Etude rétrospective évaluant l’influence du surpoids sur le pronostic du cancer selon le mode de diagnostic (dépistage: 25,5% ou tumeur palpée par la patiente: 74,5%). 448 femmes Poids (normal, surpoids , obésité) Comparaison de la DFS et l’OS, des courbes pondérales selon le mode de détection.

Mode de diagnostic et pronostic en fonction du surpoids Le surpoids altère le pronostic dans la catégorie des patientes screenées et non dans le groupe masse palpable (↓ DFS et OS). Mais en analyse multivariée: pas de différence significative, selon le mode de diagnostic. Surpoids : rôle dans le pronostic des cancers du sein indépendamment du mode de diagnostic Palpable Dépistage

Chimiothérapie et surpoids Sous dosage? Aménorrhée chimio-induite: 71% vs 80% obèses vs non obèses : moins bon pronostic en préménopause? (Mahta, BCRT, 1992)

Hormonothérapie et surpoids Traitements aussi efficaces?

Efficacité des anti aromatases? 2013 Obésité = ↑ masse adipeuse ↑ activité de l’aromatase Taux d’estrogènes moins inhibés? Même posologie, quelque soit le poids? ATAC, BIG 1-98, TEAM et ABCSG -12 Vrai dans ATAC, pour l’anastrozole Pas significatif pour BIG

En situation métastatique Pas d’effet de l’augmentation des doses

Chirurgie et radiothérapie Geste axillaire plus difficile Obésité: facteur de risque indépendant de prédiction d’échec pour ganglion sentinelle (Etude ALMANAC) RTE: difficultés techniques ↗ complications à long terme: lymphoèdème réduction de mobilité fonctionnelle de l’épaule douleurs neuropathiques (Bentzen, Acta Oncol, 2000)

Mécanismes en cause? Développement tumoral Aromatisation des androgènes après la ménopause Hyperinsulinisme (facteur de croissance) Rôle de l’hyperglycémie (apport énergétique) Rôle des Adipokines: Leptine et Adiponectine Inflammatoire Remodelage adipocytaire péri tumoraux Méthylation

Thérapeutique Metformine Obésité, insulinorésistance et diabète de type 2 A.J. Scheen Rev Med Liège 2011; 66 (5-6) 238-244

Un type particulier: les triple négatif Etude rétrospective, 501 cancers TN Age médian au diagnostic: 53 ans [23 à 98] Suivi: 40,1 mois [25,2 à 62,9] Survie globale IMC: 25-30: HR = 1,22 (IC95% 0,78 - 1,91) IMC: 30-35: HR = 0,92 (IC95% 0,59 - 1,43) IMC: > 35: HR = 1,16 (IC95% 0,70 - 1,90) Survie sans récidive: IMC: 25-30: HR = 1,01 (IC95% 0,65 - 1,56), IMC: 30-35: HR = 0,94 (IC95% 0,60 - 1,47) IMC: > 35: HR = 0,99 (IC95% 0,63 - 1,57) 71 diabètes RR= 1,27 (IC95% 0,82 - 1,96) pour survie globale RR= 0,98 (IC95% 0,64 - 1,51) pour DFS. TN: Pas d’impact du surpoids / obésité / diabète

Prise en charge: modification du mode de vie PPAC +++ Depuis février 2013 Impact :obésité, prise de poids après traitement, tabac, alcool, régimes et modifications alimentaires OS et DFS

Comment maigrir? Des principes simples…. Utiliser une plus petite assiette Utiliser une plus grande fourchette Lire les étiquettes sur les aliments Boire un grand verre d’eau avant de commencer Eviter les lumières vives le soir (TV, ordi) Cacher les friandises Se méfier des amis maigres Eviter les publicités pour le sport Emprunté à T. Lobstein

Mauvaise nouvelle … Surpoids Prise de poids 132 femmes avec cancer du sein Prise de poids après ttt: de plus de 5 %: 19,7% FDR: femme jeune, obésité au diagnostic, durée de plus de 36 mois de suivi, mauvaise alimentation

Impacts Augmente le risque d’avoir la maladie Augmente le risque de rater le diagnostic Diminue l’efficacité des traitements Augmente le risque de récidiver Augmente les effets secondaires (lymphœdème, radiothérapie, douleurs articulaires) Altère la qualité de vie Altère l’image de soi Augmente la fatigue

Impacts 399 femmes: ↑ taux de complications après reconstruction par prothèse mammaire: 21,1% surpoids et 24% obèse vs 10,4% poids normal (p < 0,005) Fertilité: dysovulation, ↑ FCS, ↓ réceptivité utérine…

Attention aux messages simplistes… Le surpoids augmente les récidives: attention à la culpabilisation « je vous l’avais bien dit » Le surpoids est un facteur isolé: quand une femme est en surpoids, elle a beaucoup de raisons d’être plus à risque de récidives: Tumeur plus difficile à diagnostiquer Tumeur plus difficile à traiter (doses de chimiothérapie, efficacité des hormonothérapies…) Difficulté de maigrir dans un contexte socio culturel Le sport et l’alimentation « saine»: si c’était si simple… On attend les études de perte de poids PPAC +++

Merci de votre attention