L’hémophilie Maladie hémorragique due à un déficit héréditaire en un facteur de la coagulation: le facteur VIII pour l’hémophilie A, le facteur IX pour l’hémophilie B. Le plus grave des déficits de la coagulation Avant 1960 espérance de vie très diminuée: invalidité inéluctable.

Espérance médiane de vie d’un hémophile sévère: 1920: 11,4 ans 1960: 25 ans 1970: 56 ans 1980: 68 ans 1990: 49 ans Fréquence Hémophilie A: 1 pour 5000 garçons Hémophilie B: 1 pour 30 000 garçons.

Génétique Transmission récessive liée au sexe Homme hémophile XY Femme normale XX Homme normal XY Femme conductrice XX environ 30% d’hémophilie de novo: le plus souvent mutation dans le spermatozoïde du grand père maternel.

Clinique Sévèrité proportionnelle au taux de facteur VIII ou IX Taux stable dans le temps Taux identique dans la même famille. Hémophilie: sévère: < 1 %: hémorragies spontannées modérée: 1 à 5 %: hémorragies plutôt provoquées mineure: 6 à 30 %: hémorragies toujours provoquées minime: > à 30 %: hémorragies exeptionelles

Forme sévère: Naissance: accidents hémorragiques rares mais graves (SNC) Hémorragies avant la marche: circoncision, plaies de la bouche et de la langue. Diagnostic différentiel: enfant battu Enfance: hématomes cutanées, hématomes musculaires, HEMARTHROSES ++(80% des accidents hémorragiques). Hématuries. Hémorragie du SNC. Hémorragies incoercibles après trauma, chirurgie. Fréquence: 1 à 10 accidents par mois

Nos objectifs éviter ça

Formes modérées et mineures: Hémorragies provoquées par des petites lésions ou des traumas modérés. Accidents spontanés rares. Pas de séquelles articulaires Féquence: rythme des accidents très variable de 0 (hémophilie mineure) à une dizaine (hémophilie modérée) provoqués par des traumatismes .Méconnaissance fréquente des accidents hémorragiques non repérés comme tel par la famille. Gravité au cours des interventions chirurgicales si hémophilie méconnue.

Diagnostic biologique TCA augmenté TP normal TS normal Dosage des facteurs du TCA: VIII, IX, XI, XII. Mélange témoin+malade: normalisation du TCA. Diagnostic différentiel: Maladie de Willebrand.

Prévention de l’hémophilie Uniquement si hémophilie familiale connue. Diagnostic de conductrice Probabilité: conductrice obligatoire Hémostase VIII / Wag. < à 0,7. Analyse génétique Recombinaison de l’intron 22 Si mutation connue: diagnostic direct par amplification. Polymorphisme inta ou extra génique qui nécessite une famille informative. Diagnostic anténatal Dignostique de sexe: 8 semaines Etude des villosités choriales: 10 semaines Prélèvement de sang fœtal de la 16-18° sem. d’aménorrhée et dosage du VIII.

Traitement de l’hémophilie Traitement de l’hémophilie. Apporter le facteur déficient: Concentres de facteur VIII ou IX Origine plasmatique Haut degré de purification Inactivation virale par pasteurisation, traitement par les solvants détergents Origine génétique Transfection du gène du VIII ou du IX dans des cellules de mammifères. Purification du surnageant. Stabilisation par l’albumine Stabilisation albumine-free Transfection dans des cellules végétales.

Risque résiduel ? Virus non sensibles aux procédés de Réduction virale (virus nus et SD; certains virus nus et chauffage), mais filtration nanométrique maintenant sur certains médicaments plasmatiques Charge virale trop importante (débordement des capacités de réduction virale) Virus inconnus Autres contaminants d'origine plasmatique ou de la culture cellulaire Produits utilisés au cours de la production pour purification, réduction virale, stabilisation, ... Protéines de souris (immunopurifiés, recombinants) Protéines de hamster et bovines, DNA, ... (recombinants) Agents transmissibles non conventionnels (ATNC) L’inconnu à venir …

Types de traitement A la demande: Perfusion de facteurs après chaque accident hémorragique. Prophylactique Chez l’enfant une perfusion 3 fois par semaine. Avant une chirurgie et jusqu’à cicatrisation complète Toutes les 8 ou 12 heures pour le VIII Toutes les 12 heures pour le IX

Prophylaxie : Les Bases de la Réflexion RATIONNEL : Prévenir les hémarthroses spontanées et l’arthropathie hémophilique en transformant l’hémophilie sévère en hémophilie modérée. MOYENS : Substitution x 3 / semaine (F. VIII) F. VIII résiduel > 1 U / dl OBSTACLES : Risques thérapeutiques (Virus, agents émergents ? ) Accès veineux, acceptation Surcoût immédiat = x 2 à 3 (Concentrés AH) Acceptation de risques et inconvénients immédiats pour des intérêts à long terme ? Au cours des 3 dernières années,une réflexion approfondie a eu lieu enFrance sur le thème du choix du régime substitutif optimal pour les jeunes hémophiles sévères

Dans l’hémophilie mineure Desmopressine: Minirin en IV ou Octim en spray nasal. Libère les réserves de VIII et augmentent le taux de base d’un facteur 3 à 5.

Surveillance biologique du traitement Traitement préventif Pas d’IM, pas d’intra artérielle, de ponction veineuse centrale. Vaccins en SC Ponction veineuse périphérique: compression 10 minutes Pas d’aspirine Sports violents contre-indiqués Profession adaptée Surveillance biologique du traitement En cours de chirurgie, dosages du facteur juste avant la perfusion suivante au moins une fois par jour.

Recherche d’un inhibiteur spécifique du VIII ou du IX. Allo anticorps qui se développe chez environ 15% à 30% des hémophiles A sévères généralement après 50 JCPA Jours de Contact avec le Produit Antihémophilique. Depistage par 1 TCA sur un mélange plasma du patient et d’un plasma témoin après 1 H d’incubation à 37°. Titrage en unités Bethesda en recherchant la dilution du plasma du patient qui entraine la consommation de 50% du VIII contenu dans plasma témoin normal.

Traitement d’un hémophile avec inhibiteur. Saturation de l’inhibiteur (si < 5U bethesda) VII activé recombinant Novoseven ( si > 5U bethesda) Bilan virologique: HIV, HCV Agents transmissibles non conventionnels Vaccination HBC, HAV.

La tolérance immune (TI) Définition : injections régulières, au long cours de F VIII (F IX) ayant pour but l’éradication de l’anticorps avec restauration de l’efficacité clinique et biologique des concentrés de F VIII (F IX) Traitement apparu en 1976 (Brackmann) Action par modification de la réponse immune

Facteur Tissulaire Contact XI XIIa XII VIIa VII PL XIa IXa VIII IX PL Xa X V IIa II Fibrinogène FIBRINE

Contact XI VIIa Novoseven XIIa XII PL XIa IXa VIII IX PL Xa X V IIa II Fibrinogène FIBRINE

Urgence Tout hémophile doit avoir une carte avec type, taux, inhibiteur. Appel systématique du spécialiste du Centre Régional de Traitement de L’Hémophilie. Bilan sanguin. Ne pas faire attendre un hémophile Ne pas attendre pour substituer Avant un examen complémentaire et un geste invasif. Toujours substituer en cas de taumatisme.

Les coûts (adultes) Intervention chirurgicale Consommation annuelle HA sans ACC : 100 000 Euros HA avec ACC : 450 000 Euros Consommation annuelle HA sans ACC : 80 000 Euros HA avec ACC : 300 000 Euros