Mémoire et Hormones Données expérimentales Emmanuelle Duron Hôpital Broca AFEM 26/11/10

AXE GONADOTROPE Œstrogènes

In Vitro: effets des œstrogènes sur les neurones hippocampiques

In vitro: effet préventif des œstrogènes // toxicité β-amyloïde mais pas d’effet thérapeutique OE avant β OE=β % survie neuronale OE après β Zhao L et al, 2005

In vivo: taux d ’Aβ des chez cochons d’inde ovariectomisés Petanceska S et al, 2000

Pas d’effet de l’ovariectomie sur le taux de plaques dans le cerveau Augmentation du taux de plaques chez les souris KO gène de l’aromatase

Rôle de la synthèse cérébrale d’œstrogènes

Impact de l’ œstradiol sur les performances hippocampiques: Souris ovariectomisées WT ou KO récepteur β E placebo E2 E2Rβ selective modulator Tache de reconnaissance: augmentation du temps d’exploration d’un objet connu // inconnu Walf aa, 2008

Œstrogènes. Conclusion Effet bénéfique: Sur la toxicité de la protéine βamyloïde Sur les performances mnésiques Tout dépend du « timing » d’administration des œstrogènes La concentration dans le cerveau n’est pas le reflet de la concentration dans le sang

Axe Corticotrope DHEA

Effets de la DHEA in vivo et in vitro Neuroprotection // ischémie // toxicité Aβ et NMDA Anti-inflammatoire in vivo: baisse TNF alfa Anti-apoptotique DHEA et DHEA-S Concentration baisse avec l’âge Synthèse périphérique et cérébrale: neurostéroide Antioxydant in vitro Neurotoxique in vitro à haute concentration (neurones hippocampiques) Augmente la neurogenèse augmente la synaptogenèse in vitro D’après Maninger M, Frontiers in neuro-endocrinology 2008

DHEA et mémoire. Synthèse Plutôt bénéfique in vitro et in vivo mais Effet dose dépendant Effet « time dependant » (comme œstrogènes) Chez l’humain: DHEA diminue dans le sang des patients MA et DHEAS diminue dans sang, LCR, cerveau Controverses lien taux DHEA/ déclin cognitif lié à l’âge Supplemention ??? Effet positif dans études observationnelles Ns en RCT mais faible effectif (Wolkowitz OM, Neurology 2003)

Axe Corticotrope Glucocorticoïdes

Glucocorticoïdes: Stress AIGU Mémoire de consolidation + Rats Tâche de reconnaissance d’objets Injection de corticoïdes Performances à 24H Roozendal B, 2006

Glucocorticoïdes: Stress AIGU Mémoire de rappel - Test de reconnaissance Spatiale Test reconnaissance Spatiale 2min 24 H 30 min Choc électrique Stress performances Niveau corticostérone De Quervain, Nature 1998

Glucocorticoïdes: Stress AIGU Effet variable selon les systèmes mnésiques

Immobilisation 6H jours /21 jours neurotoxine Immobilisation 6H jours /21 jours Rats stressés: plus de destruction de la zone CA3 Hippocampique Exemples chez l’homme: Hippocampes plus petits chez les sujets ayant sd de Cushing Hippocampes plus petits chez les sujets ayant MMD et syndrome de stress post traumatique (et niv cortisol plus élevé) Conrad C, Rev neurosci 2008 Conrad C, Neuroscience 2004

Glucocorticoïdes et maladie d’Alzheimer Stress pdt 3 semaines après la naissance: séparation 3H/J de la mère Moins bonnes performances cognitives (Piscine de Morritz) et comportements dépressifs Plus de plaques amyloïdes dans le cerveau Solas M, Neuropsychopharmacology 2010

Glucocorticoïdes et mémoire. Synthèse Exposition chronique administration aigue Effet variable selon les systèmes mnésiques Mauvais pour la mémoire

Maladie D’Alzheimer: diabète de Type 3? De la Monte S, 2005 INSULINE Maladie D’Alzheimer: diabète de Type 3? De la Monte S, 2005

Epidémiologie: liens entre diabète de type 2 et MA

Etudes anatomo-pathologiques Sujets atteints de MA (45)// témoins: Taux d’insuline bas dans le cerveau Faible nombre de récepteurs à l’insuline et défaut de liaison de l’insuline à son récepteur insulinorésistance Insulino resistance Diabète de type 3 Amélioration de la mémoire verbale par administration d’insuline intra-nasale chez sujets MA (21j). Reger MA, neurology 2008 Riviera EJ, 2005

Mécanismes explicatifs Atteinte micro-vasculaire Stress oxydatif Production de produits de glycation avancée Maladie d’Alzheimer Diabète Amyloid β derived Diffusible Ligand (ADDL) Compétition ADDL/ insuline au niveau récepteur insulino-résitance Forme neurologique de diabète?

Insuline et mémoire Maladie d’Alzheimer: diabète de type 3? Efficacité traitement par insuline?

Système GH/IGF-1 IGF-1

IGF-1 et IGFBP3 Hormone de croissance, insuline IGF1  Hormone de croissance, insuline IGFBP 3: Protéine de transport de l’IGF1 Régule la biodisponibilité de l’IGF1 Rôle direct sur la survie cellulaire (Ikonen, 2003) IGF1 effet anti-apoptotique stimule la prolifération et la différenciation cellulaire Augmente la croissance et le métabolisme anabolisant, lipogénetique et hypoglycemiant

Insuline/IGF et longévité chez les mammifères Drosophila Mouse Nematode Ligands Insulin/ IGF-1 like Insulin/ IGF-1 like Insulin / IGF-1 Récepteurs Daf-2 Ins-R Ins-R / IGF-1 R Second messagers AGE-1 PI3K PI3K Serine/ threonine kinase Akt/ PKB Akt/ PKB Akt/ PKB Facteurs de transcription Daf-16 ? ? Protéines de résistance au stress SOD, Catalase, HSP SOD SOD, Catalase, HSP Stockage de l’énergie Masse grasse Glycogene Masse grasse Masse grasse (Croissance) Longévité (Croissance) Longévité Croissance)) Longévité Longo et al. 2003

IGF-1 – Etudes In Vitro L’IGF-1 est capable de protéger les neurones contre la toxicité du peptide amyloïde (Dore et al, 1997) L’IGF-1 réduit la phosphorylation de tau (inhibition glycogene-synthase kinase 3) (Hong et Lee, 1997), suggérant un effet double: Aβ cérébral and tau. (Carro et Torres, 2004) 30 30

Etudes In Vivo Souris âgées présentant un déficit génétique en IGF-1: Taux d'A cérébral sont très élevés (Carro et al., 2002) Administration d'IGF-1 exogène chez des souris sur exprimant la protéine A, réduit les taux d'A cérébral. (Carro et al., 2002) Mécanisme explicatif supposé: Implication de l’IGF-1 dans la clairance de l’Aβ cérébral (Carro et Torres, 2004) 31 31

IGF-1 et clairance de l’Aβ IGF-1 stimule l’excrétion neuronale de l’Aβ: Par stimulation du récepteur à l’insuline? (Gasparini , 2001) Par augmentation de l’excitabilité neuronale qui augmente l’excrétion neuronale d’Aβ? (kamentez et al, 2003) Augmentation de l’excrétion cérébrale IGF-1 augmente le taux de protéines (albumine, transthyretin, apoJ) favorisant le passage de l’Aβ via la barrière hémato-encéphalique (Carro et al, 2002) 1 2 Carro et al. 2004

Études chez l’humain Controversé (Vardy ER, J Alzheimers Dis. 2007) Taux d’IGF-1 plus bas quand MA (Murialdo et al, 2001),(Mustafa et al,1999),(Obermayer et al, 2005),(Tei et al, 2007) mais effectifs faibles Controversé (Vardy ER, J Alzheimers Dis. 2007) Growth hormone secretagogue MK-677: no clinical effect on AD progression in a randomized trial (Sevigny JJ, Neurology 2008) 33 33

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Conclusion DHEA? Œstrogènes? Le taux périphérique de nombreuses hormones diminue avec l’âge qui est le principal facteur de risque de troubles cognitifs. Le taux périphérique hormonal ne reflète pas toujours le taux « central » Modèles expérimentaux # humain Question de l’effet d’une supplémentation hormonale: Sur les fonctions cognitives lors du vieillissement normal Dans la maladie d’Alzheimer Testostérone? Insuline? IGF-1? ….. La fontaine de Jouvence. Paul Gervais. 1908