Renaud Verdon Unité de Maladies Infectieuses CHU de Caen Infection par le VIH Renaud Verdon Unité de Maladies Infectieuses CHU de Caen cours PI 0506

Plan Epidémiologie Immunologie Virologie Clinique: Traitement: Infections opportunistes Tumeurs opportunistes Pathologie associée au VIH Traitement: Les molécules Caractéristiques pharmacologiques Règles d’utilisation cours PI 0506

Epidémiologie (1) 1981: description de maladies infectieuses opportunistes inhabituelle chez sujets homosexuels ou haïtiens ou toxicomanes ou transfusés: herpès cutanéo-muqueux géant, pneumocystose, sarcome de kaposi environ 120 000 personnes infectées par le VIH vivant en France Autour de 50 millions de sujets infectés (60 % en Afrique) zones d’endémie sévère: Afrique subsaharienne avec séroprévalence (maternités allant de 1 à 30 % selon les pays et les agglomérations) Sud-est asiatique (1 à 3 %) extension en cours dans les anciens pays bloc soviétique cours PI 0506

Epidémiologie (2) Définitions du sida: liste d’infections opportunistes ou tumeurs opportunistes: pneumocystose, candidose oesophagienne, rétinite à CMV, infections digestives à CMV, tuberculose disséminée, etc…. puis dans certains pays: CD4 < 200 / mm3 Classification actuelle: A, B, C: 9 stades théoriques A1 à C3… taux de CD4 en 3 classes: 1 si > 500 / 2 si 200 à 500 / 3 si < 200 présence de signes cliniques en 3 classes: aucun symptôme ou polyadénopathie stade A signes « mineurs » stade B maladies reconnues classantes sida (ex: pneumocystose, toxoplasmose cérébrale, rétinite à CMV, candidose oesophagienne, infection disséminée à mycobactéries atypiques, etc…) En pratique courante, ce qui est important: savoir si le patient a présenté des manifestations classant Sida car risque de récidive en l’absence de bon état immunitaire cours PI 0506

Epidémiologie (3) Mode de transmission: sexuel: homosexualité masculine, hétérosexualité part multiples FDR: MST, femme, parentérale: toxicomanie IV avec partage de seringues, transfusion, percutané: piqûres ou soins avec matériel contaminé transmission percutanée en milieu de soins de 0,3 % en moyenne Répartition actuelle des groupes de transmission en France: Persistance d’une transmission parmi les homosexuels malgré une nette diminution de la prévalence dans cette population Hétérosexuels: prédominance féminine part croissante populations origine d’Afrique subsaharienne Toxico IV, transfusions (8/85): transmission devenue anecdotique Déclaration obligatoire (à partir des labos d’analyse, double code pour préserver l’anonymat) Estimation de l’incidence annuelle: 5 à 7000 nouvelles infections par an en France cours PI 0506

Répartition par sexe Nouveaux diagnostics d’infection VIH et de sida, 2003 et 1er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004 VIH Sida 1301 cas diagnostiqués en 2003 Proportion de femmes très importante 43% Répartition des hommes et femmes par classe d’âge : femmes plus jeunes que les hommes, hommes plus « répartis » Moyenne d’âge des hommes : 39,4 ans , des femmes : 33,6 ans Médiane femmes 32 ans Médiane hommes 38 ans Femmes Hommes cours PI 0506

Répartition par mode de contamination Nouveaux diagnostics d’infection VIH et de sida, 2003 et 1er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004 Homosexuels UDI Hétérosexuels Autres, indet. VIH Sida 53% contaminés par rapports hétérosexuels 21% contaminés par rapports homosexuels 3% lors d’injection de drogues Pour 23% le mode de contamination n’est pas documenté 36% des hommes contaminés par rapports homosexuels, 37% par rapports hétérosexuels. 75% des femmes contaminées par rapports hétérosexuels, soit la quasi totalité de celles pour qui le mode de contamination est documenté cours PI 0506

Sida VIH Hommes Femmes Homosexuels UDI Hétérosexuels Autres, indet. Modes de contamination selon le sexe Nouveaux diagnostics d’infection VIH et de sida, 2003 et 1er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004 Sida Hommes Femmes Homosexuels UDI Hétérosexuels Autres, indet. VIH 53% contaminés par rapports hétérosexuels 21% contaminés par rapports homosexuels 3% lors d’injection de drogues Pour 23% le mode de contamination n’est pas documenté 36% des hommes contaminés par rapports homosexuels, 37% par rapports hétérosexuels. 75% des femmes contaminées par rapports hétérosexuels, soit la quasi totalité de celles pour qui le mode de contamination est documenté cours PI 0506

Cas de sida par année de diagnostic, décès par année de décès et nombre cumulé de vivants France, données au 30 juin 2004 redressées pour les délais de notification 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Nb de cas / Nb de décès 10 000 15 000 20 000 25 000 Nombre cumulé de vivants cours PI 0506

cours PI 0506

Rappel virologique (1) Rétrovirus Cycle (figure suivante) HIV-1: 2 groupes O et M (majoritaire, avec 9 sous-types: A-D, F-H, J-K) en France M sous-type B attention tests usuels mis au point pour le groupe M principalement; difficultés techniques lorsque cas provenant d’autres régions du monde. HIV-2: Afrique de l’Ouest moins virulent peu répandu Caractéristiques virologiques d’importance clinique: Taux de réplication très élevé Intégration ADN de l’hôte et infection de cellules biologiquement peu actives (« macrophages résidents », glie) Taux de mutation élevé expliquant une grande variabilité antigénique cours PI 0506

Rappel virologique: des techniques exemplaires des progrès des 10 dernières années (2) Sérologie: ELISA Western-blot Charge virale: quantification nombre de copies du virus / mL de sang Etude génotypique des résistances: séquençage des gènes cibles en thérapeutique: transcriptase inverse, protéase. description des corrélations entre mutations sur les gènes cibles et la résistance in vitro et en clinique (révision des données tous les ans) utilisation en routine: élévation charge virale sous traitement recherche si mutations conférant résistances sont détectables dans les gènes de la transcriptase inverse ou de la protéase cours PI 0506

Diagnostic de l’infection par le VIH Accord du sujet obligatoire Savoir proposer un dépistage si: facteur de risque identifié chez une personne donnée pathologie évocatrice d’infection VIH ou d’une complication grossesse (non obligatoire) accident exposant au sang bilan prénuptial (non obligatoire) situations cliniques inexpliquées (fièvre inexpliquée, altération de l’état général, etc…) Sur un premier prélèvement sont effectués 2 tests ELISA; si les 2 ELISA sont négatifs, le sujet peut être considéré comme séronégatif. En cas de positivité, sur un second prélèvement est refait un ELISA et un Western-blot Délai de séroconversion: 2 à 12 semaines (exceptionnel au-delà) Si un ELISA positif et l’autre négatif: séro-conversion en cours ? faux positif ? cours PI 0506

Physiopathologie Développement du VIH dans l’organisme: Résistance à l’infection (ex: délétion delta 32 au récepteur CCR5) Échappement au premier contrôle: Ac, CTL spécifiques (la variabilité antigénique gêne l’efficacité de ces réponse) Phase de latence: pendant cette phase l’organisme compense partiellement et insuffisamment la destruction des lymphocytes CD4; activation immunologique intense Puis, échappement plus important du VIH au contrôle partiel de l’immunité avec réplication intense et destruction accélérée des CD4 Dysfonction immunitaire: Cellulaire Humorale Anti-tumorale Les mécanismes lésionnels dans le sida: infections opportunistes tumeurs opportunistes: LMNH EBV +, Sarcome de Kaposi, cancer col utérin et HPV lésions dues au VIH lui-même: encéphalite associée au VIH, entéropathie associée au VIH cours PI 0506

Médiane de survenue du Sida = 11 ans Contamination Médiane de survenue du Sida = 11 ans Primo-infection Latence Réactivation destruction progressive d’éléments du système immunitaire Sida 1 - 20 ans 3 ans cours PI 0506

Contamination Primo-infection Latence Sida CD4 CV Médiane durée = 11 ans 3 ans cours PI 0506

200 100 50 tuberculose, lymphomes, Kaposi candidose oesophagienne pneumocystose toxoplasmose cérébrale 100 cryptosporidiose cryptococcose 50 mycobact. atypiques CMV cours PI 0506

Primo-infection 30 % des primo-infections VIH sont symptomatiques Symptômes extrêmement variés et souvent banaux: Fièvre isolée Pharyngite, angine Éruption cutanée Signes neurologiques variés: paralysie faciale périphérique, méningite lymphocytaire, polyradiculonévrite, encéphalite Diarrhée aiguë fébrile À évoquer devant un syndrome « mononucléosique-like » Diagnostic: sérologie VIH: ELISA discordants et WB incomplets sont très évocateurs antigénémie p24 charge virale VIH (en seconde intention si tests précédents sont positifs) Traitement: à discuter selon les conditiosn en milieu spécialisé éducation à la prévention dans tous les cas; savoir que la P-I est la période de plus grande contagiosité cours PI 0506

Manifestations stade B Parfois opportunistes, non classantes Sida Pfs notées ARC: « AIDS related Complex » Leucoplasie chevelue linguale Candidose buccale Zona récurrent ou multimétamérique Syndrome constitutionnel (fièvre, sueurs, diarrhée chronique, perte de poids) Neuropathie périphérique cours PI 0506

Principales infections opportunistes cours PI 0506

Candidose oesophagienne Très fréquente Souvent associée à candidose buccale Circonstances et SF: Immunodépression importante (CD4<200) +/- candidose buccale connue dysphagie odynophagie Diagnostic: Clin: VPP « candidose buccale + dysphagie » > 90 % Endoscopie; prélèvements inutiles sauf doute diagnostique Traitement: fluconazole 100 mg / j per os 15 j pas de tt d’entretien, mais tt des récidives au coup par coup cours PI 0506

Pneumocystose (1) Infection opportuniste due à Pneumocystis jiroveci (ex. cariniii) Réactivation Peut être observée dans d’autres immunodépressions (transplantation) Circonstances de survenue et signes fonctionnels: toux sèche, dyspnée d’effort puis de repos, fièvre évolution sur 10 – 15 j, symptômes souvent considérés comme liés à une bronchite aiguë traînante inefficacité des antibiotiques utilisés dans les infections respiratoires communautaires Signes physiques: polypnée cyanose auscultation normale au début, puis crépitants et/ou sous-crépitants diffus cours PI 0506

Pneumocystose (2) Examens complémentaires: Diagnostic: hypoxémie (facteur pronostique; si <70 mm Hg, importance d’un tt anti-fibrosant par corticoïdes) syndrome inflammatoire modéré non spécifique, absence de polynucléose, lymphopénie (liée au VIH) syndrome intersitiel diffus bilatéral, puis syndrome alvéolo-interstitiel scanner thoracique: syndrome interstitiel et opacités en verre dépoli Diagnostic: LBA avec recherche de Pneumocystis à l’examen direct par coloration spécifiques (MAb, Giemsa) expectoration induite (peu utilisée) cours PI 0506

Pneumocystose (3) Traitement préventif: Traitement curatif: Si CD4 < 200 / mm3 et/ou < 15 % cotrimoxazole 400 mg X 1 / j (ex: Bactrim 1 / j) alternatives: aérosol de pentamidine 300 mg / toutes les 3 ou 4 semaines prévention secondaire: cotrimoxazole 800 mg x 1 / j, tant que CD4 < 250 / mm3 Traitement curatif: cotrimoxazole: Bactrim IV (80/400) 4 ampoules ds 250 cc SG5% sur 1 h x 3 / j, avec relais per os par Bactrim forte (160/800) 2 cp x 3 / j; durée tt attaque 21 j tolérance cotrimoxazole: toxidermie dans 30 % cas à J10; toxicité hémato. alternatives: atovaquone (750 mg X 2 / j), pentamidine (IV ou aérosol quotidien) corticothérapie: si Pa02 < 70 mm Hg en AA: prednisone 1 mg/kg à doses dégressives sur un mois Puis prophylaxie secondaire tant que persiste l’immunosuppression (CD4 < 250) Traitements symptomatiques associés: oxygénothérapie ventilation mécanique si nécessaire cours PI 0506

Toxoplasmose cérébrale (1) Épidémiologie: séroprévalence toxoplasmose 80 % chez l’adulte en France réactivation parasites intra-cérébraux (pfs, chorio-rétiniens, cardiaques) si CD4 < 200 / mm3 (svt, < 100) si infection VIH et sérologie toxo négative, intérêt des précautions d’hygiène pour éviter une primo-ibfection Circonstances d’apparition et signes fonctionnels: céphalées, fièvre crises convulsives signes neurologiques en foyer Signes physiques: en rapport avec les localisations cérébrales parenchymateuses cours PI 0506

Toxoplasmose cérébrale (2) Examens complémentaires: syndrome inflammatoire peu marqué voire absent sérologie toxo IgG + témoignant d’une infection ancienne; pfs négative (immunodépression); peu d’intérêt décisionnel imagerie cérébrale: images prenant le contraste multiples, sus et sous tentorielle, avec œdème périlésionnel, +/- effet de masse, siège NGC fréquent EEG selon symptomatologie PL (généralement contre-indiquée): non contributive Diagnostic: toxo cérébrale = première cause d’image prenant le contraste en France chez le sujet VIH diagnostic probabiliste par argument de fréquence traitement d’épreuve proposé et biopsie en cas d’échec après 15 – 21 j de traitement cours PI 0506

Toxoplasmose cérébrale (3) Traitement préventif: règles d’hygiène si sérologie connue négative afin d’éviter la primo-infection prévention primaire de la toxo si CD4 < 200 et sérologie toxo postive: cotrimoxazole (choix préférentiel car prévient également la pneumocystose, pyriméthamine, atovaquone) prévention secondaire: traitement d’attaque à demi-dose Traitement curatif: pyriméthamine (Malocide) 100 mg les 2 premiers jours puis 50 mg/j per os + tjs acide folinique 25 mg /j + sulfadiazine (Adiazine) 3 à 4 grammes / j + alcalinisation urines (risque cristallurie); tt d’attaque de 3 à 6 sem selon réponse clinico-TDM sulfadiazine peut être remplacée (si impossibilité d’usage) par atovaquone, clindamycine Traitements symptomatiques associés: Traitement anti-oedémateux Traitement anti-convulsivant Ventilation mécanique si coma profond cours PI 0506

Infections à CMV (2): rétinite CMV: groupe Herpès, latent, séroprévalence 90 % chez les sujets infectés par le VIH Localisation à CMV la plus fréquente: rétinite entraînant une nécrose hémorragique Circonstances et SF: Immunodépression sévère avec CD4 < 75 / mm3 SF très variés: baisse AV, myodésopsies, autres SF très variés Examen physique non ophtalmo: RAS Examen ophtalmo: segment antérieur calme, indolore FO + / - angiographie: lésion débutant au pôle postérieur s’étendant le long des arcades vasculaires, sous forme de plage limitée blanc jaunâtre, plane, s’étendant de façon centrifuge; atteinte vacsulaire concommitante avec engainement vasculaire, hémorragies; aspect typique associée plage de nécrose blanchâtre et hémorragies mélangées. Atteinte bilatérale dans 50 % cas Diagnostic: examen ophtalmo (compétence examinateur) Pas de test diagnostique mais certains tests sanguins sont prédictifs d’une localisation à CMV: antigénémie charge virale CMV quantitative cours PI 0506

Infections à CMV (3): localisations non rétiniennes digestive: colite ulcéreuse, ulcères aphtoïdes oesophagiens, autres localisations n’importe où sur le tube digestif SNC: encéphalite, myélo-radiculite Présentation clinique: colite: diarrhée chronique, parfois avec rectorragies, douleurs abdominales, évoluant parfois vers la perforation SNC: déficit focalisé, tableau démentiel, méningite associée Diagnostic: digestif: histologie montrant cellules à inclusions cytomégaliques et inflammation associée (infiltrats de PN ou cellules mononucléées) SNC: PCR + dans le LCR cours PI 0506

Infections à CMV (4): traitement Tt d’attaque 21 j puis tt d’entretien (demi-dose) ganciclovir (ou valganciclovir): IV ou per os tt d’attaque IV conseillé, puis relais per os envisageable toxicité: hémato Tt intravitréen possible foscarnet: IV hydratation systématique et administration calcium, magnésium toxicité: insuffisance rénale, toxicité muqueuse de métabolites urinaires cidofovir associations foscarnet + ganciclovir dans les localisations neurologiques cours PI 0506

Sarcome de Kaposi HHV-8 Transmission homosexuelle prédominante Formes endémiques anciennes chez sujets hétérosexuels (Afrique Centrale) Tumeur angiofibromateuse Peut survenir avant une détérioration immunitaire franche Localisations cutanéo-muqueuses, généralement asymptomatiques (hormis la souffrance esthétique): nodules cutanés inflitrés , violacés, s’étendant en plaques; siège: extrémités surtout, mais toutes localisations possibles Localisations ganglionnaires: douleur modérée, lymphoedème Localisations digestives rarement symptomatiques (pas de risque hémorragique; possible phénomènes liés à l’importance de la masse: invagination, etc…) Localisations pulmonaires (bronches, plèvre, interstitium) cours PI 0506

Prise en charge initiale (hors sida) Annonce séropositivité: ne pas sous-estimer l’importance d’une relation patient-soignant de grande qualité pour la suite de la prise en charge acceptation du diagnostic = remise en cause d’un mode de vie très souvent, et rend possible acceptation du traitement accompagnement psychologique, social Bilan clinique: signes d’évolution du VIH ? maladies associées Bilan biologique: co-infections (VHC, VHB, syphilis, CMV, toxoplasmose) charge virale VIH, populations lymphocytaires fréquence: si asymptomatique environ tous les 3 mois En dehors du cas d’immunodépression sévère ou de sida déclaré, la mise en route de traitement n’est jamais urgente cours PI 0506

Traitement anti-rétroviral Ne pas oublier les traitements prophylactiques des infections opportunistes (cotrimoxazole+++) Objectifs: réduire au maximum la réplication virale (indétectable si possible) et permettre une restauration immunitaire empêcher la survenue du sida, diminuer morbidité et mortalité Moyens: association de molécules anti-rétrovirales à vie monitoring de la charge virale et du taux des lymphocytes CD4 gestion des effets secondaires aide à l’observance (inobservance = facteur essentiel d’échappement au traitement) cours PI 0506

Molécules anti-rétrovirales disponibles Inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques: Rétrovir, Videx, Hivid, Epivir, Zérit, Ziagen Inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléotidiques: Viread Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques Viramune, Sustiva, Rescriptor Inhibiteurs de fusion Fuzeon Inhibiteurs de la protéase Norvir, Crixivan, Invirase, Fortovase, Agénérase, Viracept, Kaletra, Reyataz, Aptivus, darunavir cours PI 0506

Principales caractéristiques des anti-rétroviraux Analogues nucléosidiques inhibant la TI: action après phosphorylation intracellulaire effets secondaires variés selon les molécules interaction avec l’ADN pol mitochondriale expliquant des effets secondaires liés à une cytopathie mitochondriale dyslipidémie Inhibiteurs non nucléosidiques de la TI faible barrière génétique effets secondaires sévères: rash 5-10 %, hépatotoxicité, troubles neuropsychiatriques Anti-protéases anti-rétroviraux les plus puissants inhibition / induction avec CytP450 3A4 entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Inhibiteurs de fusion difficultés de résorption des nodules post-injection cours PI 0506

A Sélection de mutants résistants à A Population virale de l’organisme Mutant résistant à A Mutant résistant à B Mutant résistant à C A Sélection de mutants résistants à A cours PI 0506

A + B Sélection de mutants résistants à A et B A + B + C cours PI 0506

Choix de l’association thérapeutique Plusieurs possibilités; en général: 3 molécules choisies parmi au moins 2 clases si patient prétraité et virus résistant, adaptation en fonction test génotypique de résistance Déterminants du choix: puissance souhaitée contre-indications effets secondaires attendus ou redoutés horaires ou modalités de prise cours PI 0506

Lipodystrophie Anomalie de répartition des graisses observée chez des sujets traités: Atrophie Hypertrophie Atrophie + hypertrophie Conséquences esthétiques / psychologiques Survenue après 18 mois de traitement; multiples combinaisons thérapeutiques incriminées (stavudine particulièrement) Importance de définir les associations à moindre risque cours PI 0506

Risque cardio-vasculaire et traitements anti-rétroviraux Facteurs de risque associés Elévations du LDL-c ou diminution du HDL-c induites par certains traitements anti-rétroviraux Impact actuellement discuté: études de prévalence des accidents cardio-vasculaires études de marqueurs prédictifs (intima carotidienne) cours PI 0506

Recommandations 2006 Le traitement anti-rétroviral est indiqué si: CD4 < 200 / mm3 ou manifestations cliniques d ’immunodépression ou pathologie liée au VIH Parce que: pas de perspective d ’éradication avant plusieurs décennies de traitement la iatrogénie des traitements antiRTV imposent de retarder autant que possible leur utilisation cours PI 0506

Début du traitement anti-RTV 1997 2003 1990 Contamination CD4 Primo-infection Latence Sida CD4 200 CV 1 - 10 ans 3 ans cours PI 0506