FMC Dinan Seminaire OGC demence 13-14 avril 11 MG 6 SPE= 35 %

Cytolyse chronique inexpliquée D. Guyader Mars 2007

Homme de 53 ans, couvreur

• Comment qualifier le problème posé ? Terrain Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 28) DNID (Glucophage) LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) Alcool = 30 g/jour Antécédents: Splénectomie en 1985 (31ans) • Hypertransaminasémie - 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N - 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N - 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N • Données actuelles - Fatigué - ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N - Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) - Examen clinique normal (hormis le surpoids) • Comment qualifier le problème posé ?

Hypertransaminasémie non hépatique Cytolyse musculaire Elévation modérée des ASAT Contexte (hypothyroïdie, statines) CPK Macrotransaminases MacroASAT Fixation des transaminases sur un complexe protéique ralentissant leur élimination +++ MacroALAT (exceptionnel)

Diagnostic de chronicité Cytolyse évoluant depuis plus de 6 mois Classiquement ..et arbitrairement.. Cytolyse + signe de maladie chronique du foie Hépatomégalie ferme +++ Signe d’hypertension portale Signe d’insuffisance hépato-cellulaire chronique Cytolyse dans un contexte de chronicité Découverte systématique.. Les contrôles de transaminases doivent être faits à distance de toute pathologie et de tout traitement compliquant leur interprétation+++

Inexpliquée. Quel bilan ? Terrain Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) DNID (Glucophage) LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) Alcool = 30 g/jour Antécédents: Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles Fatigué ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) Examen clinique normal (hormis le surpoids)

Eliminer une cholestase Les cholestases chroniques s’accompagnent volontiers d’une cytolyse témoignant de la souffrance hépatique CBP (femme, AAMitochondries, hyper IgM) CSP (colite ulcéreuse, atteinte de l’arbre biliaire extra et intrahépatique) Sarcoïdose

Etiologies fréquentes de cytolyse chronique Hépatite chronique virale B et C Ac anti VHC (si +, ARN viral C) Ag HBs + Ac antiHBc (Si +, ADN viral B)

Prévalence VHC = 0.86% (1.05% en 1994) Prévalence des Ac anti-VHC dans la population générale Rapport InVS - CPAM (2003-2004)

Prévalence du portage AgHBs par région Enquête CPAM/InVS 2003-2004 Ag HBs = 0.68% (300 000 personnes) Ac anti-HBc = 8,2%

Couverture vaccinale B chez l’enfant en France Maternelle 2002/2003 5,7 ans CM2 2001/2002 11ans 3è 15 ans Absence 56% 58% 48% Incomplète 11% 9% 10% Complète 33% 42% D. Antona. BEH 2007 (6) 45-49

Etiologies fréquentes de cytolyse chronique Hépatite chronique virale B et C Hépatite alcoolique GT, VGM, CDT, ASAT > ALAT alcoolémie Hépatite auto-immune +++ Prédominance féminine, manifestations auto-immunes Anticorps anti-noyaux, anti muscles lisses, anti LKM (enfant et adulte jeune) Hyper G (IgG) Réponse au traitement immunosuppresseur : PDN ± azathioprine Stéato-Hépatite Non alcoolique Diagnostic d’élimination Diagnostic de contexte (Sd d’insulino-résistance) Stéatose échographique (non spécifique)

Etiologies rares de cytolyse chronique Hépatites médicamenteuses Hépatite aiguë dans 90 % des cas Hépatite chronique rare Amiodarone, Iproniazide (marsilid® IMAO), Méthotrexate, Methyl Dopa (aldomet®), Nitrofurantoïne (furadantine®, furadoïne®), Vit A, Papavérine Retirés du commerce A tiénilique (diflurex®), Clométacine (dupéran®), perhexiline (perxid®), Méconnaissance de l’épisode aigu et poursuite du médicament en cause Importance de l’enquête médicamenteuse +++ Introduction ≤ 3 - 6 mois Arrêt systématique de tous les médicaments potentiellement en cause. La cytolyse disparaît en quelques semaines à l’arrêt

Etiologies rares de cytolyse chronique Hépatites médicamenteuses Hémochromatose Les transaminases sont DISCRETEMENT élevées dans les surcharges en fer MASSIVES multiples causes d’hyperferritinémie dans les cytolyses chroniques (relargage fer intrahépatique, Sd inflammatoire, dysmétabolisme). En cas de doute, IRM pour affirmer que la surcharge est modeste (< 150 µmol/g), et test HFE si saturation > 0.45 Maladie de Wilson Surcharge génétique en cuivre, liée à la mutation d’un transporteur biliaire du cuivre Patient < 30 ans, signes neurologiques, anneau péricornéen de Kayser-Fleicher Baisse de la ceruloplasmine sérique Augmentation du Cu Sg et Urinaire Maladie coeliaque

En résumé : Enquête médicamenteuse, arrêt des médicaments potentiellement en cause et suivi Eliminer une cholestase Ac anti VHC, Ag HBs + anti HBc Ac anti-noyaux, m lisses, LKM Electrophorèse des protéines Céruloplasmine Ac anti-endomysium Echographie systématique Réunir les éléments du syndrome d’insulino-résistance

Conduite à tenir ? Terrain Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) DNID (Glucophage) LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) Alcool = 30 g/jour Antécédents: Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles Fatigué ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) Examen clinique normal (hormis le surpoids) Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Conduite à tenir ?

Corrigez votre poids ! Conduite à tenir ? Perte de 5 kg (82 à 77 kg pour 1,72m) Avant : ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) Après : ASAT N, ALAT 2N, GGT 3N Fer 24, Sat 45%, FRT 634 µg Conduite à tenir ?

Evaluer la gravité : stade de fibrose Lésions minimes : 70% Lésions sévères

Cirrhose micro-nodulaire Cirrhose macro-nodulaire

Rechercher des signes de fibrose sévère Clinique ++ TP < 82% Plaquettes < 120 000/mm3 Prédominance en ASAT de la cytolyse Bloc 

Comment évaluer le stade de fibrose ? Histologie hépatique Tests non invasifs Fibrotest Fibroscan (Elastométrie)

• Faux négatifs de la biopsie dans le diagnostic de cirrhose = 25% Cadranel, Hepatology 2000 Procédure invasive : • Morbidité : 0.3% - 0.6% • Mortalité : 0 % - 0.05% • Faux négatifs de la biopsie dans le diagnostic de cirrhose = 25%

Score METAVIR Activité (0-3) Fibrose (0-4)

Combinaison de variables • alpha 2 macroglob. • Haptoglobuline • Apo LP A1 • Bilirubine • gamma GT • ALAT www.biopredictive.com

FIBROTEST : www.biopredictive.com Brevet international (AP-HP) Licence : Biopredictive Inscription sur le site internet. Contrat de prestation de service entre Biopredictive et le laboratoire. Facturation en ligne : 50 € Soit Coût total = 90,50 € (593,60F) B150 (dosages) = 40,5 € Connexion = 50 € Conversion du score en F Métavir

…With the best index, a high negative predictive value (100% certainty of absence of F2, F3, F4) was obtained for scores ranging from zero to 0.10 (12% of all patients) and high positive predictive value (> 90% certainty of presence of F2, F3, F4) for scores ranging from 0.60 to 1.00 (34% of all patients). Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C. Imbert-Bismuth et al. Lancet 2001, 357, 1069

Castera et al. Gastroenterology 2005, 128, 343-50

Conduite à tenir ? Terrain Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) DNID (Glucophage) LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) Alcool = 30 g/jour Antécédents: Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles Fatigué ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) Examen clinique normal (hormis le surpoids) Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Evolution Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique Fibroscan : 12 kPa = F3 PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère Conduite à tenir ?

Importance du diagnostic de cirrhose

Complications Ascite Hémorragie/VO IHC F0 Fibrose Cirrhose F1 F2 F3 F4 Carcinome hépato-cellulaire

Varices oesophagiennes

Cirrhose : Risque de cancer du foie K • Incidence 2 à 5% par an • Dépistage / 6 mois (Echo + AFP)

Générateur d ’onde RF = 500 KHz Electrode isolée sauf extrémité distale *Dégagement de chaleur > 60° = mort cellulaire Granulab ® RITA ®

TDM avant RF TDM M1 après RF Lef. 11/00

Traitement ? Terrain Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) DNID (Glucophage) LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) Alcool = 30 g/jour Antécédents: Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie 1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N 1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N 2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles Fatigué ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) Examen clinique normal (hormis le surpoids) Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Evolution Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique Fibroscan : 12 kPa = F3 PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère Traitement ?

Stéato-Hépatite Non Alcoolique NASH

Syndrome Dysmétabolique Insulinorésistance Surcharge pondérale Surpoids (IMC > 25) Obésité (IMC > 30) Dyslipidémie Diabète Hyperuricémie, HTA

Le foie du dysmétabolique Normal (2-15%)

Le foie du dysmétabolique Stéatose (25-45%)

Le foie du dysmétabolique Stéato-hépatite (NASH) : 20-45 % Risque d’évolution vers la cirrhose +++

Tableau clinique et biologique Asymptomatique Asthénie, Hépatomégalie 1/3 des cas Expression biologique Cytolyse modérée (1/3 des cytolyses inexpliquées) Prédominance en ALAT +++ Prédominance en ASAT au stade de cirrhose. Elévation des GGT Fréquence de l’hyperferritinémie +++ Risque évolutif mal évalué et discuté 10 à 20% de fibrose ≥ 2 Disparition des signes spécifiques à un stade tardif (cirrhose inactive) Problèmes diagnostiques avec l’alcool

Facteurs prédictifs de fibrose et syndrome métabolique Age > 50 ans BMI > 28 kg/m2 ALT > 2N Hyper-TG > 1,7 mmol V Ratziu. Gastroenterology 2001 F. Lainé. Hepatology 2004

Traitements mal évalués Amaigrissement et correction des facteurs de risque Une perte de poids de 10% normalise les tests hépatiques dans 75% des cas Efficacité sur les lésions histologiques non évaluée Ttt médicamenteux Thiazolidinediones (insulinosensibilisants) à l’étude (pioglitazone, rosiglitazone)