Dr Philippe de Saussure désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008 Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH Dr Floriane Seydtaghia SMIG HUG 10 juin 2008

IFX RCH induction + entretien ADA Crohn induction + entretien accréditations : anti-TNF pour MICI 2001 2003 2005 2007 2008 CER Crohn ADA RCH ? IFX Crohn induction IFX Crohn entretien IFX RCH induction + entretien ADA Crohn induction + entretien MICI mal. infl. chroniques intest. RCH recto-colite hémorragique IFX infliximab (Rémicade) ADA adalimumab (Humira) CER certolizumab pegol (Cimzia)

Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641

biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)

IFX, nouvelles récentes "Top-Down" enfin publiée

Etude "Top-Down" Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans (n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt) "à l'ancienne" stéroïdes (prednisone ou budésonide)  AZA dès la 2e cure de stéroïdes  IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs "top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande)  stéroïdes si IFX-résistance Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660 Après la semaine 52, la proportion de patients en rémission était la même dans les 2 groupes. Mais la dose cumulée de corticoïdes est plus faible et la rémission est atteinte plus rapidement dans le groupe top down. Pas de différence significative d’effets secondaires. D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

Etude "Top-Down" sous stéroïdes sous immunosuppresseurs sous IFX D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

infliximab (Rémicade = IFX) gastroentérologie HUG 1999-2008

usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn Indications - maladie luminale et / ou anopérinéale - échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur Administration - perfusions iv lente (2h) Posologie : 5 mg/kg - induction : semaines 0, 2, 6 - entretien : toutes les 8 semaines Précautions avant : - Rx thorax / TB-spot, Ag HBs. Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.

Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes. Crohn n = 46 RCH n = 10 Colite indéterminée n = 4 Lésions ano-périnéales n = 21

IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) MODALITES "on demand" n=15 (2003-) "scheduled" n=45 (2004+) Durée : médiane 6 mois moyenne 15 mois max 5 ans 8 mois Nombre d'injections moyenne 7,6 max 41

Mme Z., 52 ans 04.2006 05.2007 Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)

IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) EFFICACITE, I - Réponse clinique : 73% (43/59) [c.g.s.] - Traitement CHRONIQUE* : commencé n=32 puis arrêté n=15 pourquoi arrêt ? effets II° n=6 retraits libres n=3 échappement n=2 perdus de vue n=2 opération n=1 inconnu n=1 délai arrêt ? médiane 6 mois (0-44) *presuppose une réponse clinique

IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) EFFICACITE, II Problème des échappements au traitement : Sur n=32 patients avec traitement chronique : n=11 échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31) n=3 échappements complets

Clark, GE 2007; 133: 312

n = 28 effets indésirables chez 22 patients IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables associés n = 28 effets indésirables chez 22 patients

D'Haens, Gut 2007; 56: 725

ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables n = 28 effets indésirables chez 22 patients ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients n=3 maladie sérique n=2 cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite) n=2 sténoses (opérées) n=2 réactions aiguës (hypoTAH; anxiété) n=1 auto-immunité

IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I Définition d’effet secondaire grave: menant à ou prolongeant une hospitalisation, fatal ou menaçant la vie ou résultant en un handicap significatif. Décès surtout chez patients âgés et avec comorbidités. Augmentation du nombre de réactions type maladie sérique après un long intervalle entre les injections. Il n’est pas clair si le taux de cancers est augmenté dans la maladie de Crohn ni s’il est augmenté lors de prise d’IFX.

IFX: effets secondaires II 20*-32% d’effets secondaires 8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès Réactions aiguës 3,8*-8,8% Maladie sérique 2-3,8*% Infections 9,6*-18% Infections opportunistes Réactivation TBC Cancers Tumeurs solides 1,4*-6% Lymphomes 0,4*-1,4% Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T*** Définition d’effet secondaire grave: menant à ou prolongeant une hospitalisation, fatal ou menaçant la vie ou résultant en un handicap significatif. Décès surtout chez patients âgés et avec comorbidités. Augmentation du nombre de réactions type maladie sérique après un long intervalle entre les injections. Il n’est pas clair si le taux de cancers est augmenté dans la maladie de Crohn ni s’il est augmenté lors de prise d’IFX. *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549 ***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267 F. Seydtaghia

IFX: effets secondaires III Maladies autoimmunes 0,6*% Vasculite Maladie démyélinisante 0,2*% Insuffisance cardiaque 0,2*% Pancytopénie, neutropénie Lien entre IFX et maladies démyélinisantes pas établi. Symptôme le plus fréquent: paresthésies. *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 F. Seydtaghia

cas cliniques

IFX et MICI : indications particulières Mme BAR*** Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op 6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++  IFX en ttt "pré-symptomatique" évolution : amélioration +++ ulcères iléaux Mme DI P*** RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZA IFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémission décision d'arrêt  (IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa

M. ALV***, 1963 02.2005 ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique 12.2005 RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique) oesophagite peptique biops. non-spécifique ulcères palais-amygdales : sur RGO ? 08.2006 ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité, virus, syphillis, TBC... tout nég) 09.2006 diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux. Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique. Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc. 11.2006 HUG gastro : iléo-colite minime non spécifique ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace. 03.2007 ulcères pharyngés ... Crohn ? IFX essayé, inefficace. Stop après 2 mois.

M. ALV***, 1963 08.2007 Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée. Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade 09.2007 - 03.2008 : résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP 05.2008 décès Interprétation ? 1) Lymphome dès le début ? 2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?

anti-TNF : préoccupations actuelles

Anti-TNF et infections - tumeurs Tumeurs OR = 3.3 NNH = 154 (6-12 mois) - lymphomes - lymphomes T hépatospléniques - CA baso- et spinocellulaires - … Infections sévères OR = 2 NNH = 59 (3-12 mois) notamment - TBC - réactivation HBV - papillomatose vulvaire Méta-analyse avec taux plus élevé de cancers et d’infections chez patients avec polyarthrite rhumatoïde traité par anti-TNFα Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275

Anti-TNF et auto-immunité  taux des ANA préexistants ++ ANA de novo + Anti-dsDNA (+) Suspicions lupus cutanés ++ Vasculites leucoclasiques + SLE franc (+) Anti-TNF : prudence chez les patients avec  2 critères ACR de SLE (série) Arthritis Res Ther 2005; 7: R545

Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem. 100 kg En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60 = Fr. 172'763.- Coût annuel actuel : Fr. 48'300.- Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem. Fr. 7'250.- par 20 kg

Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ? Les IS : - "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit" (Rutgeerts 1999)* - sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX** - ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX … MAIS… *Rutgeerts, GE '99; 117: 761 ** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542 ***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497

Continuer les immuno-suppresseurs ? … l'ennemi serait surtout le traitement épisodique : Analyse prolongation ACCENT-1 Hanauer; CGH '04; 2: 542

continuer les immuno-suppresseurs continuer les immuno-suppresseurs ? 2 études récentes suggèrent que non [abstracts] *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II) n ~1400 pat. -> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance **ERC (n = 2x40, IMID trial) Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois, suivis 2 ans. Pas de différence pour : - échappements partiels (~55%) - arrêt (intol.(ineff.) (~25%) - ulcères persistants (~ 35%) MICI : pas nécessaire de continuer les IS lors d'un traitement d'entretien régulier IFX *Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734