EVALUATION CLINIQUE (& Pré-Clinique !) des DM Dr A. Laurent Cr2i APHP-INRA - Jouy-en-Josas Neuroradiologie Interventionnelle - Hôpital Lariboisière LBHP UMR CNRS 7057 Université Paris VII alex.laurent@lrb.ap-hop-paris.fr

Matériovigilance + Limites du marquage = « Insuffisance d ’essais cliniques » RAPPEL AVERTISSEMENT On déplore l’insuffisance d’essais cliniques des DM … alors que bien souvent c’est d’une insuffisance d’essais PRE-cliniques qu’il s’agit.

Matériovigilance Bilan CNM 1996 - 1999 Causes non retrouvées 2254 21,1 % Causes retrouvées 8438 78,9 % Défaut de conception 1114 Défaut de fabrication 1899 Autres défauts en relation avec le fabricant 373 4907 58 % Insuffisance de normes 28 Pannes 1493 Inhérent à la technique 660 Utilisation inadéquate 1665 19,7 % Divers 1206

CE Système complet d'AQ CLASSE III et DMIA Vérification CE Examen CE ANNEXE III Examen CE de type ANNEXE IV Vérification CE ANNEXE II Système complet d'AQ + examen de la conception + essais cliniques ou revue littérature ANNEXE V AQ Production CE CLASSE III et DMIA ISO 9001 ISO 9002

Prothèses endo-aortiques Rapport ANAES juin 1999 Faisabilité de la technique Essais animaux : faibles effectifs, pas de réel suivi long terme des DM Manque d ’essais cliniques méthodologiquement rigoureux Registre de surveillance (national ou européen : Eurostar) OBLIGATOIRE, incluant une cellule de matério-vigilance Analyse des explants par un laboratoire indépendant

AFSSAPS Rapport EPA - Fév 2001 10 Types d ’EPA 8/10 CE 2/10 FDA (+ 4 en cours) Juin 1998-Juin 2000 : 19 signalements pour 500 DM manufacturés 8/10 : Insuffisance d ’essais précliniques (tests de fatigue et implantation animale) Dont 4 : Pas d ’essais sur animal (2 CE) Durée maximale d ’implantation chez l ’animal : 1 x 3 mois, 4 x 6mois, 1x 1an 7/10 : Insuffisance d ’essais cliniques

« Insuffisance » d ’essais PRE-cliniques Insuffisance de tests physiques Insuffisance d’évaluation sur animal Sécurité -performances de la pose et des effets immédiats Biocompatibilité et vieillissement à court et long terme en situation Confusion entre les essais de Matériau(x) et les essais de Dispositif Médical (exemple : endoprothèses aortiques) Erreurs de chronologie dans les phases des essais pré-cliniques

I Difficultés méthodologiques des essais de DM

Dispositif médical ou Technique médicale ? Risque de confusion entre l’évaluation d’un DM et l’évaluation d’une technique (plusieurs types de DM d’une même catégorie méta-analyse de plusieurs dizaines voire centaines d’articles scientifiques spécialisés, comme l’ANAES, HTA...., du recul, parfois des dizaines d’années après l’introduction du DM innovant. des moyens, une méthode particulière.

A quel moment évaluer ? Trop tôt rejet d’une méthode Trop tard difficultés d’inclusion exemple : rapport ANAES sur la stimulation cardiaque

Durée de l’évaluation ? Conditionnée par l’effet thérapeutique attendu L’évaluation doit elle chercher à détecter des complications liées à l’usure à long terme du matériel ? valves cardiaques, prothèses vasculaires, prothèses de hanches

Randomisation ? Pas de double insu Pas de placebo « Randomization without consent »? 1 1Myles PS, Fletcher HE, Cairo S et al. Randomized trial of informed consent and recruitment for clinical trials in the immediate preoperative period. Anesthesiology 1999; 91: 969-78. accepté aux Etats-Unis non compatible avec la Loi Huriet

Quel(s) critère(s) de jugement ? Critère de sécurité et performance (marquage CE) Critère intermédiaire Taux de complications immédiates Amélioration fonctionnelle Taux de réhospitalisation de complication à six mois Critère de jugement final survivant ou décédés, guéris à tant d’années

Quel comparateur ? Geste de référence reproductible? Comparer un traitement chirurgical à une alternative peu invasive entraîne des réticences : des patients1 des médecins fuite des patients des opérateurs1 1 SJ Pocock, DR Elbourne. Randomized trials or observational tribulations? New Engl J Med 2000; 342:1907-9.

Niveau de preuve scientifique de la littérature Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de grande puissance (risques alpha et bêta faibles)Méta-analyse Niveau 2 Essais comparatifs randomisés peu puissants (risque alpha et bêta élevés) Niveau 3 Essais comparatifs contemporains non randomisés, Etudes de cohorte Niveau 4 Essais comparatifs avec série historique Niveau 5 Série de cas

Essais cliniques DM Prospectif > Rétrospectif Randomisé > Non randomisé Avec aveugle > Sans aveugle Groupe contrôle > Sans Gr. Contrôle GC Contemporain > GC Historique Grand nombre > Petit nombre

Méthodologie idéale des essais cliniques « La méthodologie d’essais cliniques des médicaments est exemplaire. Les essais contrôlés randomisés (produit de référence, effectif suffisant, randomisation) sont souhaitables sinon indispensables, et, lorsqu’ils ne sont pas possibles, on doit apporter une justification de la méthodologie retenue ».     Les essais prospectifs sont supérieurs aux essais rétrospectifs, les essais avec groupe contrôle sont supérieurs aux essais sans groupe contrôle Les essais randomisés sont supérieurs aux essais non randomisés, Les essais comportant une grande population sont supérieurs aux essais comportant une petite population, Les essais avec groupe contrôle contemporains sont supérieurs aux essais avec groupe contrôle historique, Les essais en aveugle (patients, cliniciens, analystes) sont supérieurs aux essais sans aveugle. 

Combien d’inclus…?

“CURE” Plavix (Sanofi-Synthélabo) Groupe indépendant de chercheurs coordination ; université Mac Master, Hamilton, Canada financement : Sanofi et Bristol Myers Squibb 12.562 patients - 482 hôpitaux - 28 pays Patients avec syndrôme coronarien aigu (angor instable et crise cardiaque modérée) Supplément du traitement (y compris aspirine) par clopidogrel : - 20 % d’évènements athéro-thrombotiques par comparaison groupe standard Ventes : 3,7 M$ en 2000 => 5 M$ 2001 ?

Phosphorylcholine Coated stent (BioDivYsio AS) (source : FDA, PMA approval sept 29, 2000) Intravascular coronary stent Submicron thickness of a cross-linked phosphorylcholine (PC) polymer on a SS stent (ASTM F 138-96) Biocompatibility, Corrosion, mechanical study Animal : Short term (1-5 days), Long term (1,3,6 months) 35 centers North America (21 US, 14 Canada) 686 subjects, 622 randomized in two groups : PC-Stent n= 313 vs Control n= 309 (ACS multilink duet ) Nov 98-May 99 F-U intervals ; 2, 4 weeks, 6, 12 months Primary objective : equivalence of effectiveness 6M Secondary objectives : 6M restenosis, adverse events 30 D and 6 M RESULTS : NO difference...

ECR ou Essai observationnel ?

ECR - Limites Validité externe : Les médecins (et/ou patients) non pas représentatifs de la collectivité (des médecins (et/ou des patients) Les médecins ont participé à la R&D du DM ont un haut niveau d’expertise Les patients sont sélectionnés (risque plus élevé, moins élevé)

Non transposabilité des ECR (1) Le nombre de patients requis est supérieur au nombre de patients recrutables Le nombre total de patients ne permet pas plusieurs études contemporaines (spoil system) Le nombre de patients inclus en réalité par centre s’avère être inférieur à celui requis et prévu initialement Sur-estimation du recrutement Effet d’annonce et engouement passager Difficultés pratiques (temps, personnel, motivation) du recrutement du traitement du suivi

Non transposabilité des ECR (2) La motivation du praticien qui évalue un DM n’est pas comparable à celle du médecin qui compare un médicament à un placebo ou à un autre médicament Les patients peuvent refuser la randomisation “pour bénéficier d’un traitement innovant” La randomisation peut être discutable sur le plan éthique (abstention vs traitement donnant une chance...)

Essais observationnels Essai Non randomisé avec contrôle contemporain historique Essai de cohorte prospectif Essai cas-témoin rétrospectif Essai de suivi registre survie Série de cas consécutifs Rapports de cas

II Propositions

I - Evaluation de Sécurité + Performances (CE) 1 DISTINGUER I - Evaluation de Sécurité + Performances (CE) II - Evaluation de l ’Efficacité (Service Rendu)

Sécurité -Performances (CE) Dangers prévisibles Conception : Sous-évaluation des risques EN 1441 Evénement de «  survenue hautement improbable » non pris en considération dans l ’AR Modification d ’un process de fabrication non prise en compte dans l ’AR Qualité de fabrication ISO 9001, EN 4600* Essais précliniques Bancs physiques (nombreuses normes verticales) Essais sur animal : pose, fonctionnalité, Biocompatibilité des matériaux EN ISO 10993 Essais cliniques Formation utilisateur (courbe d ’apprentissage) Indications Normes investigations cliniques EN 540, ISO/DIS 14155 - I et II

Le remboursement des DMI est conditionné : Soit à la démonstration du service médical rendu (SMR) ou de son amélioration (ASMR) Soit à une économie dans le coût de traitement

2 Bonnes pratiques de recherche clinique

Scope Protect human subjects ISO/DIS 14155 - 1 Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 1 - general requirements Scope Protect human subjects Ensure the scientific conduct of the clinical investigation Assist sponsors, monitors, investigatores, ethics committees, regulatory authorities and bodies involved in the assessment of medical devices

ISO/DIS 14155 - 1 Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 1 - general requirements Justification for a clinical investigation Ethical considerations General requirements Formal agreement Qualifications Clinical investigation plan (ISO/DIS 14155 - Part 2) Design of the clinical investigation Confidentiality Start of clinical investigation Informed consent Documentation Sponsor Monitor Clinical Investigator Final report (+ annexe C)

ISO/DIS 14155 - 2 Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 2 - Clinical investigation plans CIP Document agreed between the sponsor and the clinical investigators Designed in such a way to optimize the scienbtific validity and reproducibility of the results General informations Identification of CIP and participants Synopsis Approval MD identification and description Preliminary investigations and justification of thes study Literature review Preclinical testing Previous clinical experience Device risk analysis

ISO/DIS 14155 - 2 Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 2 - Clinical investigation plans Objective of the CI Design of the CI type : comparative double bind, parallel design, controil group = RATIONALE of the choice Stastical considerations sample size, level of significance power of the trial possible differences in the incidence-prevalence of investigation variables in the study population expected drop-out rates Deviations Adverse events and adverse device effects Early termination Publication policy Case report forms (+ annexe A)

3 Respect de la chronologie Essais précliniques PUIS Essais cliniques (marquage CE) Suivi post marquage

prENxxxx STENTS Exigences spécifiques Essais sur animal Evaluer l ’aptitude du stent aus essais cliniques Essais clinique Prouver la sécurité -performances court terme N ’est pas destiné à prouver la performance long terme Le stent doit avoir satisfait , à tous les tests précliniques appropriés de cette norme avant le début de l ’essai clinique

4 Prendre en compte L’opérateur

Trois acteurs... et non pas deux Dispositif Implantable ou alternative Patient Retrait problématique Opérateur Patient Médicament ou placebo Interruption possible

Formation des opérateurs Formation sur banc ou modèle animal Encadrement lors d ’un nombre significatif de cas Suivi ultérieur de la formation Création de centres d’excellence, audités régulièrement

L’absence de double aveugle impose un évaluateur distinct Patient Patient Médecin- Evaluateur Opérateur Médicament ou placebo Dispositif Implantable Évaluateur

5 Effectuer l’essai clinique sous contrôle d’un tiers Organismes de recherche clinique Extérieur aux parties Opérateur Patient Industriel BPRC Coût

Essais observationnels 6 Alternatives aux ECR Essais observationnels essais non randomisés avec contrôle contemporain ou historique essais de cohorte prospectif essais cas-témoin rétrospectif essais de suivi (par exemple registre ou survie) série de cas consécutifs simples rapports de cas

Registre (1) - Avantages Grand nombre d’obervations Validité externe +++ Etat réel de la pratique Dérive des indications Relativement facile à structurer à l’échlon national ou international Surveillance après mise sur le marché (PMS) Motivant praticiens, sociétés savantes industriels organismes réglementaires

Registre (2) - Méthodologie Multicentrique Prospectif Tiers - Indépendance comité de suivi (ou de pilotage) Panel d’experts Organisme de recherche clinique Audit Objectifs (primaire, secondaire, tertiaire...) EN 14155 -1 & 2 : Plan d’essai clinique, Invstigateurs, Comités, critères d’inclusion...)

Registre (3) - Pré-Requis Etat suffisant des connaissances Sécurité Performances CE Essais pré-cliniques suffisants en quantité et qualité pour permettre les essais cliniques

7 Essais de Suivi Clinique Post-CE ? Obligatoire (DM innovants et à DM à risques : implants et DM à risque vital) Assuré par le fabricant Audits et rapports  Cadre juridique ?

Conclusion (1) L ’évaluation pré-clinique des DM est encore insuffisante. Les exigences essentielles des DE, les normes ne sont pas assez pris en compte. Le suivi clinique des DM ne devrait pas s ’arrêter à la mise sur le marché. PMS pour poursuivre la collecte des données. Et ne pas retarder la commercialisation, Il faut préciser le niveau d’exigence des essais cliniques de marquage CE ( dispositif innovant, nouvelle indication d’un dispositif existant, DM à haut risque dans une population particulière (enfants, femmes enceintes...) : “ guideline ” européenne agréées par consensus

Conclusion (2) L ’efficacité des DM ne peut (doit) pas être évaluée comme celle des médicaments. Certaines méthodes d’essais cliniques seraient plus adaptées, voire spécifiques aux DM, mais elles ne sont pas communément utilisées, ou reconnues. Les praticiens utilisateurs de DM Sont peu présents aux différents stades de la conception des DM (ingénieurs) Sont insuffisamment rôdés à la méthodologie des essais cliniques et aux bonnes pratiques de recherche sur les DM Sont peu présents dans l’industrie Bio Médicale en France