Hépatite chronique B Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie Hôpital l’Archet 2

Hépatite Chronique B Histoire naturelle Dépistage Prise en charge des malades Traitement

Virus de l’hépatite B - Virus à ADN - 2 types : - Virus sauvage (AgHBe+) : 35 % - Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65 % Zarski et al. 2004

Génotypes du VHB F A D A D C D C D D Ba E F F A C B Bj D Fung et Lok. Hepatology 2004

Histoire naturelle : une maladie silencieuse Hépatite Chronique Carcinome Hépato- cellulaire 10% Cirrhose 20% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 90% Guérison

Hépatite Chronique B Histoire naturelle Dépistage Prise en charge des malades Traitement

Pourquoi dépister ? Maladie fréquente : Risque d’évolution vers : 0,68 % de la population en France 300 000 personnes porteuses chroniques Risque d’évolution vers : Cirrhose Cancer primitif du foie Traitements : Diminuer la multiplication virale Contrôler la progression de la fibrose

Qui dépister ? Obligatoire : Recommandé : Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou de cellules Femmes enceintes Recommandé : Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B Sujets ayant une augmentation des transaminases Sujets ayant des facteurs de risque d’infection : Transfusion sanguine Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone d’endémie Partenaires sexuels multiples

Comment dépister ? Un test : antigène HBS

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Comment interpréter une sérologie VHB ? Hépatite* Vaccin Guérison Ag HBs + - Ac anti-HBs Ac anti-HBc

Diagnostic d’une hépatite chronique B Ag HBe Ac anti-HBe ADN du VHB Copies/mL Interprétation Transaminases + - > 5 log Hépatite chronique B (Virus sauvage) Ou N - + > 5 log Hépatite chronique B (Virus mutant) (fluctuantes) - + < 4 log* Portage inactif N (constantes) *plusieurs dosages nécessaires

Diagnostic d’une hépatite chronique B Ag HBe Ac anti-HBe ADN du VHB Copies/mL Interprétation Transaminases + - > 5 log Hépatite chronique B (Virus sauvage) - + > 5 log Hépatite chronique B (Virus mutant) (fluctuantes) - + < 4 log* Portage inactif N (constantes) *plusieurs dosages nécessaires

Diagnostic d’une hépatite chronique B Ag HBe Ac anti-HBe ADN du VHB Copies/mL** Interprétation Transaminases + - > 5 log Hépatite chronique B (Virus sauvage) - + > 5 log Hépatite chronique B (Virus mutant) (fluctuantes) - + < 4 log* Portage inactif N (constantes) *plusieurs dosages nécessaires **1 UI = 5,8 copies/mL

ADN du VHB Hépatite chronique AgHBe+ Portage inactif Fluctuant 103-108 <104 copies/ml >106 copies/ml copies/ml Hépatite chronique AgHBe- L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d ’hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur sain

Charge virale et progression vers la cirrhose : étude REVEAL Copies/mL RR ( IC 95 %) N = 3482 Indétectable (< 300) 1 (référence) 300 – 9,9 x 103 1,4 (0,9 - 2,2) 1 - 9,9 x 104 2,5 (1,6 – 3,8 ) 1 - 9,9 x 105 5,6 (3,7 – 8,5) 1 - 9,9 x 106 6,5 (4,1 – 10,2) Gastroenterology 2006;130:678-86

REVEAL : Charge virale et CHC >106cpm 15% 14 12 105-106cpm 10 8 Incidence cumulative de CHC % RR=11 6 4 104-105cpm 2 300-104cpm < 300cpm 1.3% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 années JAMA 2006;295:65-73

Evaluation de la fibrose Examen de référence : biopsie hépatique Examens non invasifs : évaluation en cours Marqueurs sériques Fibroscan

Biopsie Hépatique : score METAVIR F1 F 2 F3 F4 F4

Fibrose hépatique – Fibrotest 1 Cinq marqueurs sériques  2 macroglobuline  Apolipoprotéine A1  Haptoglobine  gGT  Bilirubine 0,8 0,6 Fibrotest 0,4 0,2 Donneurs sang 1 2 3 4 Fibrose MÉTAVIR AASLD 2002 - D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 752 D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 754

Activité hépatique – Actitest 1 Six marqueurs sériques  2 macroglobuline  Apolipoprotéine A1  Haptoglobine  gGT  Bilirubine  ALAT 0,8 0,6 Actitest 0,4 0,2 Donneurs sang 1 2 3 Activité MÉTAVIR AASLD 2002 - D’après T Poygnard et al, Paris, France, abstract 753 actualisé D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 754 actualisé

FibroScan® Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité

Un transducteur émet et reçoit les ultrasons La sonde La tête de la sonde agit comme un générateur d'onde de cisaillement et un transducteur ultrasonore. Un transducteur émet et reçoit les ultrasons Un vibreur génère l'onde de cisaillement

L’examen Les mesures sont réalisées sur le lobe droit du foie par voie intercostale. Le patient est allongé sur le dos avec le bras droit relevé derrière la tête. La sonde doit être perpendiculaire à la surface de la peau. La pression exercée par l'opérateur est contrôlée. Réaliser l’examen au moins deux heures après un repas. Si le patient est stressé, il peut être utile de faire les mesures en apnée. L’opérateur doit réaliser 10 mesures valides. Le résultat final est la médiane des mesures valides.

Qu’est-ce que l’élasticité ? La capacité d’un milieu à se déformer lorsqu’on lui applique une contrainte mécanique Plus un milieu est dur plus son élasticité augmente S’exprime en Pascal (Pa) comme une pression

Vitesse de l’onde élastique (m/s) Mesure de la vitesse VS Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs pour cartographier les déformations locales du milieu Elastogramme Vitesse de l’onde élastique (m/s) 5 dz Elasticité (kPa) dt -5 %

Exemples dans le foie E ~ 3 kPa E ~ 9 kPa E ~ 40 kPa VS = 1.1 m/s

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Traitement de l’hépatite chronique B Médicaments ayant l ’AMM - Lamivudine (Zeffix®) Adefovir dipivoxil (Hepsera®) Entecavir (Baraclude®) Telbivudine (Sebivo®) Tenofovir (Viread) - Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

Médicaments en cours d’évaluation Nouvelles molécules : Emtricitabine Truvada Clevudine Pradefovir… Combinaisons : Interféron pegylé + analogue Deux analogues

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B DEUX STRATEGIES • INTERFERON • ANALOGUES Durée limitée Durée indéfinie RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE

INTERFERON Réplication Activité Réponse prolongée IFN (ADN VHB) (ALAT histologie) Réponse prolongée

Analogue nucléos(t)idique ANALOGUES Analogue nucléos(t)idique Rplication (ADN VHB) Échappement Résistance Activité (ALAT histologie) Réponse maintenue

Patients with undetectable HBV DNA (%) Duration of therapy (years) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA Lamivudine1 Adefovir2 <1000 copies/mL Entecavir3–4 <300 copies/mL PCR negative Telbivudine1 Peg- 2a5 <400 copies/mL Peg 2b6 <300 copies/mL <400 copies/mL Collation of currently available data – not from head-to-head studies Patients with undetectable HBV DNA (%) 1 2 1 2 3 1 2* 1 2 1 1 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

Duration of therapy (years) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: ALT normalisation Lamivudine1 Adefovir2 Entecavir3–4 Telbivudine1 Peg-IFN5 Peg IFN alpha-2b6 Collation of currently available data – not from head-to-head studies ALT normalisation (%) 1 2 1 2 3 1 2* 1 2 1 1 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 1–5, 2006, Paris, France. Poster presentation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2):S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

HBeAg seroconversion rates Lamivudine1 Adefovir2 Entecavir3–4 Telbivudine1 Peg-IFN5 Peg IFN alpha-2b6 Collation of currently available data – not from head-to-head studies Patients with HBeAg seroconversion (%) 1 2 1† 2† 3† 1 2* 1 2 1 End of Follow-up‡ 1 End of Follow-up‡ Duration of therapy (years) † Kaplan-Meier analysis * cumulative confirmed ‡ 24–26 weeks off treatment 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

Entécavir chez les patients Ag HBe+ : résultats à 4 ans Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j Proportion de patients ayant un ADN VHB < 300 c/ml Semaine 192 ETV-022 89 % 91 % 100 % 83 % 50 % 41 % 80 % 67 % 40 % 55 % 60 % 30 % 16 % 40 % 20 % 20 % 10 % 0 % 0 % 236/354 80/146 116/140 116/131 98/108 39/96 15/96 S48 S48 S96 S144 S192 Perte AgHBe Séroconversion HBe www.hepatonews.com AASLD 2007 – Han S, Etats-Unis, Abstract 938

Patients with undetectable HBV DNA (%) Duration of therapy (years) Comparison of antivirals in HBeAg(–) nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA Lamivudine1 Adefovir2–4 Entecavir5,6 Telbivudine1 Peg-IFN7 <300 copies/mL <1000 copies/mL <300 copies/mL <300 copies/mL <400 copies/mL Collation of currently available data – not from head-to-head studies Patients with undetectable HBV DNA (%) 1 2 1 2 3 4 5 1 2* 1 2 1 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.

Comparison of antivirals in HBeAg(-) nucleoside-naïve patients: ALT normalisation Lamivudine1 Adefovir2–4 Entecavir5,6 Telbivudine1 Peg-IFN6 Collation of currently available data – not from head-to-head studies ALT normalisation (%) 1 2 1 2 3 4 5 1 2* 1 2 1 Duration of therapy (years) *Cumulative confirmed analysis 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.

TDF vs ADV % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe+ Randomized Double Blind Open Label TDF 89% 82% P=0.138 ~ 88% Retention Observed Data

TDF vs ADV % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe- 98% P=0.983 98% 14% Randomized Double Blind Open Label TDF ~ 90% Retention Observed Data

Résumé AgHBs + ADN VHB > 10 000 cp/mL et transaminases élevées Ponction Biopsie < A1 et F1 > A2 ou F2 Surveillance Traitement