Table ronde N° 3 Comment faire évoluer le paradigme du développement clinique et son découpage en phases I,II,III Michel AZIZI, Marion, BAMBERGER, Patrick BLIN, Dominic CELLIER, Jean-Paul DEMAREZ, Xavier DUVAL, François GUEYFFIER, Claire LE JEUNNE, Philippe LECHAT, Christian LIBERSA, Florence MAHLBERG-GAUDIN, Patrick MAISON, Pierre MARQUET, Mathieu MOLIMARD Nicholas MOORE Aurelie MOSER Mira PAVLOVIC Pascal PIEDBOIS Odile REGNIER Jean-Charles REYNIER Catherine REY-QUINIO Patrick ROSSIGNOL Alain SPRIET Franck VIGNAL Myriam BOUHASSIRA

Objectifs de la Table Ronde : Comment faire des "Economies” en terme de développement clinique, l'objectif étant  un accès plus  rapide au médicament, pour les besoins médicaux non couvert Ne pas empiéter sur les autre tables rondes Adaptive design Place du post AMM dans le suivi du risque Indépendamment des ATU

Méthodologie 2 réunions préparatoires sous groupes de travail Méthodologie “adaptive design” AMM conditionnelles/ évolution Etudes post AMM

Chapter 1 GLOBAL R&D EXPENDITURE, DEVELOPMENT TIMES AND NEW MOLECULAR ENTITY OUTPUT 1999-2009 Overview Figure 1.2 KEY MESSAGE Although global sales of ethical pharmaceuticals continued to rise in 2009, R&D expenditure declined for the first time. NME output increased in 2009 but numbers are still more than 30% lower than in 1999. METHODOLOGY Each trend line has been indexed to 1999 values, where the 1999 value has been set as 100. The development time data are indexed from a 3-year moving average (the data point for 2009 includes data from 2008 and 2009 only). KEY DEFINITIONS Development time: Time taken from compound code assigned to first world launch Global pharmaceutical sales: The revenue from global sales of ethical pharmaceuticals. This includes finished products, bulk sales and royalties from licensed-out ethical pharmaceuticals New Molecular Entity (NME): A new chemical entity or biological (including products of biotechnology) that has not been previously available for therapeutic use in man and are destined to be made available as a ‘prescription only medicine’, to be used for the cure, alleviation, treatment, prevention or in vivo diagnosis of diseases in man. Vaccines, new salts, pro drugs, metabolites and esters of existing compounds and certain biological compounds (e.g. antigens) are not classified as NMEs. Combination products are excluded from the list unless one or more of the constituents of the combination product has never been previously available. R&D expenditure: This includes salaries and all other personnel-related expenditure, expenditure related to consumable materials and supplies, and an appropriate share of overheads to cover administration, depreciation/amortisation, space charges, rent, etc. The expenditure on R&D conducted by means of grants or contracts to other companies or institutions, and proportional expenditure for joint ventures should be included. This definition excludes capital R&D expenditure. CMR INTERNATIONAL PERFORMANCE METRICS PROGRAMME / SOURCE R&D expenditure: Industry R&D Investment Programme Development times, NME output: Annual Survey of New Molecular Entity First Launches / New Medicine Launches 2009 :A complete guide to New Molecular Entities (NMEs) launched world-wide. Global pharmaceutical sales: Sales data supplied by IMS Health *The development time data point for 2009 includes data from 2008 and 2009 only Source: CMR International & IMS Health 4

Plan Cadre de la réflexion Propositions d’action Recommandations

Cadre de la réflexion Définition du besoin médical non couvert AMM conditionnelles et AMM sous conditions exceptionnelles EMA Road Map 2015 Instruction précoce (Règlement intérieur de la Commission de transparence) Evaluation études post inscription (ISPEP)

AMM SOUS CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES Etudes (données d’efficacité et de sécurité d’emploi) manquantes dans les conditions normales d’utilisation Conditions à justifier par la firme: - Indication rare (population cible) - Pas d’information disponibles en l’état des connaissances scientifiques - Considérations éthiques pour collecter les données manquantes EMEA SA 4-6 mois avant soumission Obligations spécifiques: RMP, Etudes (notions de temps), SPC ,PL, conditions d’utilisation, de dispensation AMM CONDITIONNELLE 4 conditions Bénéfice Risque Favorable (on surrogates, sub populations, interm analysis, ) Données cliniques à compléter (sub populations) Besoin Médical non couvert Bénéfice > risques ( mise à disposition, santé publique) Données relatives à la Qualité + Non Cliniques indispensables (sauf situations d’urgence) Mention AMM conditionnelle dans le RCP et la Notice AMM octroyée pour 1 an, renouvelable

EMA road map “A key issue for Regulators will be if a more “staggered” approval should be envisaged, characterised by a better defined / more restricted population of good responders, followed by a broadening of the population post-authorisation when more “real life” data are available In addition, maximising the value of information generated in the post-authorisation phase should be developed through the use of cohorts and other prospectively collected use data, especially in the case of conditional marketing authorisations. “

Règlement intérieur de la Commission de Transparence : examen préliminaire Afin de préparer au mieux l’instruction des dossiers des produits présumés innovants et de limiter les délais, le bureau peut engager une étude préliminaire dès le dépôt de celui-ci au CHMP, Il peut à cette occasion solliciter de la firme des éléments d’information et faire appel à des experts externes. La mise en œuvre de cette étude préliminaire n’exonère pas la firme de l’obligation de déposer un dossier complet

Evaluation des etudes post inscription (ISPEP) Etudes post AMM accompagnent les hésitations sur le niveau d’ASMR (niveau II/III ou IV/V) Demandes concernent essentiellement transposabilité Profil patient Bon usage Résultats: 15 : résultats en conformité avec les attentes 6 : réévaluation à la baisse 3 : non conclusives

Nos propositions Pistes de travail Quels leviers d’action Pour quel type de situation Selon les phases de développement

Pistes de travail Phase I Phase II Phase III 1 2 AMM AMM précoce. En plus de l’ATU n / ATU Cohorte 2 pistes : Raccourcir la durée du développement clinique d’ un dossier complet Repousser en post AMM une partie du dvpt : étude exploratoire/ étude confirmatoire :raccourcir avant, prolonger après en faisant un vrai plan post AMM

Leviers d’action Elargir les phases I aux sujets malades (phase I/II) Choix des doses: Modélisation Dose biologique efficace Biomarqueurs validés Phase II comparative (II/III) Adaptive Design Ex prévoir dans le protocole la poursuite du suivi en ouvert si arrêt pour efficacité

Selon les situations (1/2) Besoin médical majeur non couvert: AMM précoce avec données limitées Développement optimisé Plan d’Investigation Complémentaire (PIC) Premier d’une nouvelle classe: dossier AMM “classique” avec leviers d’action Méthode adaptative: PK/ PD …

Selon les situations (2/2) 3. Troisième ou plus d’une classe Capitaliser sur l’expérience de la classe / Faut il tout refaire? Importance de la safety par produit Participation aux études post inscription classe 4. Extension d’indication: Même ciblage moléculaire (Ex cancer) : proof of concept puis utiliser les données connues Si nouvelle indication avec caractéristiques de la population cible similaires: prise en compte de la safety préexistante Si caractéristiques de la population cible différente: besoin safety +++

Methodes Phase I Phase II Phase III Phase I chez le malade Modélisation PK, PD Phase II comparative Phase II/III Adaptive design En onco, dvpt par voie signalisation vs par organe Lors extension indication, tolérer risque alpha plus élevé?

Recommandations (1/2) Définition du besoin médical non couvert à travailler en concertation (Industriels et Autorités de Santé) Prévoir un Plan d’Investigations Complémentaires (PIC) au delà de l’AMM très tôt pour conforter AMM précoce, et/ou préparation HTA et le suivre (actions contraignantes possibles) Utilisation accrue des techniques de modélisation et de leur transposabilité

Recommandations (2/2) “Intussusception” des phases pour optimiser le développement d’un dossier complet “Avis scientifiques” précoces (EMA, Afssaps, HAS) Sensibiliser les autorités, industriels, médecins et patients aux études observationnelles contrôlées Exploitation des bases de données publiques

Conclusion Don’t worry be happy in GIENS.

Back up

AMM sous Circon. Exception. Données fournies Besoin med NC AMM condi ATU Données non fournies 1er d’une nouvelle classe Dossier complet + PIC Tolérance à documenter S’appuyer sur les résultats des 1ers de la classe Participation aux études post inscription 3ème ou 5ème de la classe Extension indic. Si maladie rare, accepter augmentation risque alpha