Les principales voies de signalisation de l’insuline Glut4 PIP2 PIP3 Ras GDP P 110 Shc P GAP P P p85 IRS1/2 P P PDK1 Ras- GTP Sos Grb2 P P P P PI3 kinase PKCzeta Raf Akt/PKB MEK MEK Les principales voies de transmission du signal de l’insuline. On distingue classiquement deux grandes voies de signalisation : la voie des MAPkinases d’une part, et la voie PI3kinase. La liaison de l’insuline à son récepteur augmente l’activité tyrosine kinase de ce récepteur. Cette activité tyrosine kinase permet la phosphorylation du récepteur, mais aussi de substrats intracellulaires tels que IRS. Une fois phosphorylés sur tyrosine, les IRS jouent le rôle de protéines d’ancrage de protéines portant au moins un domaine SH2 (ce domaine reconnaît les tyrosines phosphorylées) Par ce type d’interaction, l’insuline active la voie PI3 kinase, impliquée dans des actions métaboliques (en particulier le transport de glucose, la synthèse de glycogène) et dans la régulation d’expression de gènes et de traduction. La voie des MAPkinases est majoritairement impliquées dans les actions mitogènes de l’insuline. synthèse d'ADN transcription de gènes traduction d'ARNm actions métaboliques P p70 S6 k ERK ERK P p70 S6 k P p90 rsk p90 rsk P Marina Roques

Signalisation de l’insuline : de la PI3 kinase à l’activation de la PKB Récepteur de l'insuline PI 3,4 P2 PI 3,4,5 P3 PH P P P P p85 p110 IRS PDK1 P P P P PI 3 kinase P Translocation L’activation de la PI3 kinase provoque la formation de phosphatidyl-inositols dans la membrane. Ces lipides phosphorylés favorisent la co-localisation de molécules possédant un domaine PH. PDK1 phosphoryle alors la PKB sur la thréonine 308, ce qui participe à l’activation de la PKB. PH PH Thr PKB active 308 P Thr 308 Changement de conformation PKB cytosolique Propagation du signal Adapté de Sophie Grillo, par Marina Roques

Effets anti-cataboliques Les actions médiées par la PKB activée PKB activée Transport de glucose + Caspase 9 - + - + Expression de gènes BAD + + - PDE 3B - Bcl-Xl Bcl 2 IkB kinase mTOR Facteurs de Transcription forkhead GSK3 AMPc p IkB p 4EBP1 L’activation de la PKB est impliquée dans des mécanismes de survie de la cellules d’une part, et, d’autre part, dans des actions métaboliques ainsi que dans la régulation d’expression de gènes et de traduction. GS eIF2B Effets anti-cataboliques Inhibition de la transcription NF kB Régulation de la traduction Synthèse de glycogène Transcription de gènes anti-apoptotiques Gènes pro- apoptotiques PEPCK IGF1 BPI Survie des cellules Actions de l’insuline Adapté de Sophie Grillo, par Marina Roques