MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: Approches Technologiques et Applications Cliniques Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France e-renard@chu-montpellier.fr E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

RATIONNEL POUR UNE MESURE GLYCÉMIQUE CONTINUE Réduire les « zones d’ombre » hyperglycémiques de l’ACG Mieux connaître les périodes post-prandiales +++ Atteindre l’HbA1c-cible Réduire l’incidence des complications du diabète Repérer les périodes à risque hypoglycémique Période nocturne et périodes à risque (/ex: conduite automobile) Prévenir les hypoglycémies, surtout sévères Améliorer la sécurité et les performances de l’insulinothérapie Meilleur ajustement des doses d’insuline Aboutir finalement à une insulinothérapie « gluco-régulée » en temps réel Bénéficier d’une meilleure qualité de vie Meilleure stabilité glycémique Remplacer l’ACG E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (1) Principe du Détecteur de Glucose (glucose sensor) Applications GLYCEMIE SANG, LIQUIDE INTERSTITIEL MILIEU BIOLOGIQUE CALIBRATION (étalonnage) - DETECTEUR ENZYMATIQUE: GLUCOSE OXYDASE - DETECTEUR OPTIQUE - DETECTEUR FLUORESCENT - ... SYSTEME GLUCOSENSIBLE GENERATEUR DU SIGNAL SIGNAL CONFORME AU NIVEAU GLYCEMIQUE MONITEUR E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (2) Conditions nécessaires à l’exactitude: Sensibilité au glucose Spécificité pour le glucose Précision de mesure dans la gamme rencontrée Linéarité intensité du signal-niveau glycémique Stabilité de mesure Etalonnage (calibration) approprié Options selon l’usage attendu: Réactivité (temps de réponse) Durée de stabilité (jours, semaines, mois, années) Coût E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

PRINCIPES GÉNÉRAUX D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE (3) Non invasif = pas d’effraction corporelle Peu invasif = effraction corporelle minime Invasif Transcutané Implanté E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

PROCESSUS D’EVALUATION D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE Evaluation technique: FAISABILITÉ DE LA MÉTHODE Sensibilité au glucose et spécificité pour le glucose Linéarité du signal par rapport à la concentration de glucose Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son environnement Evaluation clinique: TOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDE Méthodologie de mise en place et innocuité Stabilité de la mesure; conditions d’étalonnage Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence: Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%) Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille d’erreur de Clarke) Evaluation globale: DOMAINE D’APPLICATION E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE TRANSCUTANÉ CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (1) SPECIFICITE LIEE A L’ENZYME SENSIBILITE & LINEARITE VALIDEES IN VITRO (si pO2 > 18 mmHg) SENSIBILITE IN VIVO VARIABLE < ENVIRONNEMENT SC < REPRODUCTIBILITE INTER-DISPOSITIFS REACTIVITE VARIABLE IN VIVO SELON LA SENSIBILITE ET LES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, ET LIEE A LA MESURE DU GLUCOSE INTERSTITIEL E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

EXEMPLE D’ÉVALUATION D’UN DÉTECTEUR ENZYMATIQUE TRANSCUTANÉ CARACTERISTIQUES & CONSEQUENCES (2) CONTRÔLE DE QUALITE A LA PRODUCTION +++ MISE EN PLACE PRECAUTIONNEUSE: pas de trauma DUREE D’UTILISATION LIMITEE: quelques jours ETALONNAGE FREQUENT: plusieurs fois par jour DISPONIBILITE DOUTEUSE DES DONNEES « ON LINE » DONNEES = TENDANCES GLYCEMIQUES E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

- + EVALUATION CLINIQUE D’UN DETECTEUR DE GLUCOSE SC: LE CGMS O2 Détecteur de glucose implanté sous la peau O2 GLUCOSE H20 Glucose Oxydase - + SIGNAL e- Enregistrement du signal par le Moniteur pendant 2-4 jours Contrôle glycémique x 4/jour Calibration du signal enregistré sur les glycémies par le PC VARIATIONS ESTIMÉES DE LA GLYCÉMIE DURANT L’ENREGISTREMENT E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

EXTERIORISER LA MESURE ENZYMATIQUE IONTOPHORESE INVERSE Extraction du glucose interstitiel par application d’un champ électrique transcutané Mesure enzymatique dans la chambre d’iontophorèse percutanée MICRODIALYSE Extraction du glucose interstitiel par dialyse passive trans-membranaire Transport du glucose extrait par micro-pompe et sonde transcutanée perfusant une solution tampon Mesure enzymatique extracorporelle E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

PERFORMANCES RESPECTIVES DES DETECTEURS ENZYMATIQUES

EVALUATION GLOBALE DES DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES POINTS FORTS Technique sensible et spécifique Précision et linéarité de mesure validées Exactitude acceptable pour définir des tendances glycémiques Marge d’amélioration de l’interface tissulaire/vasculaire = progrès dans l’exactitude et la durée POINTS FAIBLES Invasifs Exactitude insuffisante pour se passer de l’ASG Problèmes de bio-compatibilité à résoudre pour améliorer la stabilité E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVES SPECTROSCOPIE D’ABSORPTION DANS LE PROCHE INFRA-ROUGE Absorption de lumière proche de l ’IR par le glucose Emission à travers le doigt MAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 mois (Sensys Med, Monfre et al, EASD 2004) Limites +++ Mesure du glucose tissulaire + sanguin Influence de la température Interférences d’absorption: urée, Hb, eau … Système encombrant, lent et difficile à étalonner E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVES DISPERSION DE LA LUMIERE DANS LE LIQUIDE INTERSTITIEL IMPEDANCE-METRIE CUTANEE PAR ULTRA-SONS (Pendragon AG) TRANSFERT DE FLUORESCENCE E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

CONCEPT 2: MONITEUR GLYCÉMIQUE « EN TEMPS RÉEL » AVEC SEUILS D’ALERTE Objectifs cliniques : Prévention des hypoglycémies sévères Repérage du risque hypoglycémique Correction rapide des déviations glycémiques dangereuses Conditions de faisabilité: Exactitude de la mesure Temps de réponse du détecteur suffisamment court Prédiction fiable du seuil / de la tendance glycémique à risque E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

ESSAI DE DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUE Difficulté de concilier sensibilité et spécificité Les données de la GlucoWatch montrent: qu’un seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas l ’hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible) que la meilleure conciliation conduit à proposer un seuil à 5,6 mmol/l qui permet de repérer 3/4 des hypoglycémies mais donne une fausse alarme dans 10 % des cas. UTILITE D’UNE ALARME DE TENDANCE GLYCEMIQUE À RISQUE E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE MESURE CONTINUE AVEC ALARME HYPOGLYCEMIQUE LA DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUE SE HEURTE A UNE NECESSAIRE CONCILIATION ENTRE SENSIBILITE ET SPECIFICITE. L’EXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE DES VALEURS GLYCEMIQUES BASSES ALTERE LE REPERAGE D’UNE TENDANCE HYPOGLYCEMIQUE. LES TEMPS DE LATENCE ENTRE LE NIVEAU GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER. E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

COMPOSANTES D’UN SYSTEME DE DELIVRANCE D’INSULINE EN BOUCLE FERMEE GLYCEMIE DISPOSITIF DE PERFUSION D’INSULINE GLUCOSE SENSOR SYSTEME DE CONTROLE CHAQUE COMPOSANTE DOIT AGIR DE MANIERE CONTINUE, EXACTE, REACTIVE

MODELES DE CELLULE BETA ATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLES MODELE SC-SC Perfusion continue SC d’insuline par pompe portable Détecteur de glucose enzymatique SC Algorithmes de type Proportional-Integral-Derivative (PID) ou Model Predictive Controller (MPC) MODELE IV-IP Perfusion continue IP d’insuline par pompe implantée Détecteur de glucose enzymatique IV Algorithmes de type PD ou PID E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

CARACTERISTIQUES REQUISES POUR LE DETECTEUR DE GLUCOSE DONNEES CONTINUES OU RAPPROCHEES EXACTITUDE DURABLE ET STABLE Fiabilité avec une marge d’erreur définie et étroite Temps de réponse court BIOCOMPATIBILITE FACILITÉ ET FAIBLE FRÉQUENCE DE RECALIBRATION (sensibilité stable) COUT LIMITE MISE EN PLACE ET CHANGEMENT AISÉS DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES INVASIFS (TRANSCUTANES, IMPLANTES SC ou IV) E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

CHOIX DE L’ALGORITHME DE CONTROLE Principe du rétro-contrôle Bien adapté pour les systèmes réactifs en boucle fermée La délivrance d’insuline est modulée selon: La différence entre la glycémie actuelle et la glycémie-cible Le temps durant lequel la glycémie actuelle est différente de la glycémie-cible La variation de la glycémie à court terme Principe de prédiction modélisée Bien adapté pour les systèmes moins réactifs et en boucle ouverte La délivrance d’insuline est réglée selon des relations observées entre la quantité d’insuline délivrée et les variations glycémiques obtenues. E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: CONCLUSIONS Elément indispensable pour atteindre l’objectif ultime de contrôle du diabète par l’insulinothérapie : la restauration de la normoglycémie. Disponibilité actuelle de systèmes fiables pour l’analyse rétrospective du profil glycémique en continu sur une courte durée. Précision et stabilité insuffisantes des systèmes actuels pour disposer d’une mesure glycémique continue immédiate fiable. L’insulinothérapie en boucle fermée est réalisable mais ne pourra entrer dans la pratique courante qu’après la fiabilisation de la mesure glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques. E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006

MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: PERSPECTIVES Amélioration de l’exactitude = un signal mieux corrélé à la glycémie « en temps réel » => moins d’interférences, un temps de réponse plus court et une meilleure stabilité. Une mesure « en ligne » = alarmes hyper- et hypoglycémiques sur la base d’estimations fiables de la tendance glycémique en cours. Une longévité accrue (semaines, mois) = meilleure biocompatibilité, bonne tolérance et utilisation facile (étalonnage espacé) Finalement, un outil qui peut remplacer l’ASG capillaire, permettre des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler automatiquement l’apport d’insuline. E Renard, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006