Dyslipidémies et diabète la physiopathologie est-elle utile pour la prise en charge ? Pr Bruno GUERCI Service de Diabétologie & C.I.C.-INSERM Hôpital Jeanne d ’Arc - CHU de Nancy

Profil lipidique à jeun des patients diabétiques de type 1 et 2 bien équilibrés

VLDL TG / CH VLDL Rec-B/E SR-BI SD LDL TGLH CE CETP +++ LPL TG  HDL2 Remnants LDLox LDLglyc de VLDL TG++ VLDL TG / CH macrophages SD LDL TGLH CE CETP +++ LPL macrophages TG Rec-B/E SR-BI  HDL2  HDL2 CE TG LH / LE  catabolisme PLTP LPL apoB100 HDL-n VLDL LCAT HDL3 apoA-I pré-HDL CL/PL ABCA1 CL PL Tissus périphériques

Profil lipidique chez le DT2 nouvellement diagnostiqués données de l’UKPDS 23 Population globale (2693) Hommes (1564) Femmes (1129) Glycémie à jeun (g/l) --- 149 166 HbA1c (%) 6.9% 7.4% Cholestérol total 201 220 Cholestérol LDL 127 128 147 Triglycérides 133 131 140 Cholestérol HDL 40 42 Turner RC, Br Med J, 1998

Profil lipidique conventionnel chez le DT2 Populations D ND Paramètres lipidiques HDL bas TG élevés + TG élevés Hommes 43.9% 20.3% 22.6% 9.3% 11.7% 4.9% Femmes 37.7% 29.3% 3% 23.4% 1% HDL bas : < 35 mg/l TG élevés : > 250 mg/l Framingham Offspring Study, Siegel RD, Metabolism 1996

Etudes d’intervention statines - fibrates Diabétiques Etudes Date Traitement Sujets (n) n % 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS HPS PROSPER ALLHAT ASCOT CARDS TNT 1994 1995 1996 1998 2002 2003 2004 2005 Simva Prava Lova Atorva 4444 6595 4159 9014 6505 20536 5804 10357 10305 2838 10001 483 76 586 782 239 5963 623 3635 2532 1501 10.9 1.2 14.1 8.7 3.7 29 10.7 35.1 24.6 100 15 Helsinki VA-HIT BIP FIELD 1987 1999 2000 Gemfi Béza Féno 4081 2531 3090 9795 135 769 309 3.3 30.4 10 STATINES FIBRATES

Essais de prévention IIaire par statines chez DT2 % variation Taux CHD majeurs (%) Essai n Tt Suivi (ans) LDL TG HDL PCB RRR (%) ARR (%) NTT 4S 202 S 20-40 5.4 -36 -11 +7 22.9 45.4 55 # 22.5 4 4S § 483 +6 23.5 37.5 42 # 14 7 CARE 586 P 40 5 -27 -13 +4 17.7 28.7* 20.4 36.8* 13 25 2.7 8.1 37 12 LIPID DM 1077 IFG 940 6 -28 -19 19.6 11.8 23.4 17.8 DM: 19 IFG: 36 3.8 6.0 26 17 HPS 5963 S 40 4.8 +1 9.4 20.2* 12.6 25.1* 27 # 22 # 3.2 4.9 31 20 # p < 0.05-0.001 CHD majeurs = décès coronaire et IDM non fatal; * évènements combinés = CHD majeurs, AVC, revascul.

Essais de prévention Iaire par statines chez DT2 % variation Taux CHD majeurs (%) Essai n Tt Suivi (ans) LDL TG HDL PCB RRR (%) ARR (%) NTT ALLHAT -LLT 3638 P 20-40 4.8 -28 -3 +3 -- 11 ASCOT-LLA 2532 A 10 3.3 -33 -22 3.0 3.6 16 0.6 167 CARDS 2838 3.9 -40 -19 +1 5.8 * 9.0 * 37 # 3.2 31 4D 1255 A 20 3.96 -42 ND 38 37 8 # p = 0.001 * évènements combinés = CHD majeurs, angor instable, arrêt CV non fatal ND = non déterminés

Essais prévention primo-secondaire par fibrates chez les patients DT2 % variation Taux CHD Majeurs (%) Essais n Tt Suivi (ans) LDL TG HDL PCB RRR (%) ARR (%) NTT Helsinki 135 Gemfi 1200 5.0 -15 * -45 * +14 * 3.4 10.5 34 --- VA-HIT 627 5.1 0 * -31 * +6 * 28.5 36.4 22 # VA-HIT § 769 -20 +5 21.2 29.2 32 # 9.9 10 DAIS 418 Féno 200 3.0 -7 -28 +8 18.3 23.7 23 FIELD 9795 -5.8 -21.9 +1.2 5.2 5.9 11 1.4 70 # p = 0.001 * Population totale (DM et non DM) § étude réanalysée (Nx critères diagnostiques de DM), DAIS = régression de la plaque

Décès coronaires, hypolipémiants et diabète Essai Diabète n Tt PCB  Tt – PCB (%) NTT 4S Non Oui 4242 202 99 12 172 17 -42 -35 CARE 3553 586 69 27 89 30 -22 -3 LIPID 8232 782 217 70 302 71 -27 HPS 14573 5963 394 193 468 239 -16 -19 67 VA-HIT 1748 769 58 34 59 -1 -39

Le patient DM2 reste toujours à plus haut risque même sous traitement ! 100 Prévention IIaire Prévention Iaire 80 DM PCB DM T no DM PCB no DM T 60 40 20 4S 4S* CARE LIPID HPS VA-HIT ASCOT Helsinki Colagiuri S, Curr Op lipidol, 2002

UKPDS 23 : marqueurs de risque cardiovasculaire 2693 diabétiques de type 2 * Ajustement sur l’âge et le sexe Turner RC, Br Med J, 1998

NCEP – Adult Treatment Panel ATP III d’après les leçons d’HPS (Collins R, Lancet 2003) Catégorie de risque Objectifs LDL Initiation TLC Traitement médicamenteux Très haut risque DM CVD+ < 70 mg/dl (+ traiter FRCV)  100 mg/dl Haut risque : CHD ou équivalent (risque à 10 ans > 20%) DM CVD- + 2 FRCV < 100 mg/dl  130 mg/dl Risque modéré DM < 2 FRCV DM (risque à 10 ans 10 - 20%) < 130 mg/dl  160 mg/dl Faible risque : 0 - 1 FRCV DM ? < 160 mg/dl  190 mg/dl Grundy SM, Circulation 2004

NCEP – Adult Treatment Panel ATP III Les autres recommandations Statine en première intention chez les patients à haut et très haut risque Institution d’un traitement hypolipémiant doit permettre d’obtenir une réduction de 30 à 40% du taux de cholestérol LDL Chez les personnes à haut risque et associant HDL bas ou TG élevés, l’adjonction de fibrates ou d’acide nicotinique (< 3 g/jour) à une statine est une option thérapeutique Quand les TG  200 mg/dl, le cholestérol non HDL constitue un second objectif = LDL + 30 mg/dl Sujet à très haut risque  objectif non-HDL-C < 100 mg/dl Sujet à haut risque  objectif non HDL-C < 130 mg/dl Grundy SM, Circulation 2004

Facteurs de risque LDL-C : meilleur indicateur d’efficacité de la prévention CV Age homme de 50 ans ou plus femme de 60 ans ou plus ou ménopausée Antécédents familiaux de la maladie coronaire précoce IDM ou DC avant l’âge de 55 ans chez le père ou un parent du 1er degré de sexe masculin IDM ou DC avant l’âge de 65 ans chez la mère ou un parent du 1er degré de sexe féminin Tabagisme actuel ou arrêt < 3 ans Hypertension artérielle permanente ou traitée Diabète de type 2 traité ou non HDL-Cholestérol inférieur à 0,40 g/l Facteur protecteur HDL-Cholestérol > à 0,60 g/l (1,5 mmol/l) AFSSAPS, 2005

Patients à haut risque en prévention IIaire ou à risque équivalent ATCD maladie coronaire avérée maladie vasculaire avérée : AVC ischémique, AOMI stade 2 Diabète type 2 sans ATCD vasculaire mais à haut risque CV : atteinte rénale : protéinurie > 300 mg/j ou Cl.Cr < 60 ml/min ou au moins 2 FdR CV âge, ATCDts familiaux CHD précoce (< 55 ans (H) 65 ans (F)), HTA, HDL bas (< 40 mg/dl), microalbuminurie (> 30 mg/24 h) Risque > 20 % de faire un événement CV à 10 ans équations de risque AFSSAPS, 2005

Les diabétiques sont-ils tous à haut ou très haut risque cardiovasculaire ? Vermont Diabetes Information System 704 patients évalués 650 retenus (92.3%) sur une valeur de LDL-C et des TG < 400 mg/dl 29.4% DM à très haut risque CV 70.6% DM à haut risque Pour les patients à haut risque (obj. < 70 mg/dl) Pas de changement = 15.7% Optimiser le traitement = 39.3% Associer deux traitements ou + = 18.9 à 26.2% Kennedy AG, Diabetes Care 2005