Comment optimiser le traitement des patients naïfs 5 PARIS HEPATITIS CONFERENCE th Najet Bel Hadj CHU Mongi Slim - La Marsa- Tunis

Objectifs Connaître les facteurs prédictifs de bonne réponse Connaître les facteurs prédictifs de mauvaise réponse Savoir adapter la durée du traitement et réaliser « le traitement sur mesure » Améliorer la qualité de l’observance par un accompagnement personnalisé

Mme M. Radhia Âge : 41 ans Antécédents : Diabète de type 2 sous ADO Consulte en Février 2008 pour des anti HCV + de découverte fortuite

Examen Foie et rate de taille normale Pas de signes d’insuffisance hépatocellulaire Pas de signes de cholestase IMC = 27,2 Kg /m2 ( 1,67m - 76 Kg) TA = 12/8

Biologie ALAT = 1 N Glycémie = 1,32 g/l ASAT = 1N Cholestérol= 4,9mmol/l TG = 1,87 mmol/l GGT = 3N Phosphat alc = 1N Albumine = 38,4g/l Bil = 11 µmol/l TP = 78 % Hb = 12,3g GB = 4672 Plq= 127000

6,90 Log UI/ml Echo = Stéatose hépatique Fibroscopie digestive normale ARN VHC = 7 980 000 UI/ml 6,90 Log UI/ml Génotype 3 Echo = Stéatose hépatique Fibroscopie digestive normale

Quelle attitude? Vous prescrivez un traitement Vous prescrivez un fibrotest Vous prescrivez une PBF

Comorbidités - Diabète Réponse Prescription d’une PBF car: Comorbidités - Diabète - Surpoids - Hypertri-glycéridémie

Evaluation des lésions hépatiques Ponction biopsie du foie? Tests non invasifs de la fibrose? informations claires sur la sévérité des lésions hépatiques (Cirrhose ++) Recherche de lésions de stéatose ou de stéatohépatite non alcoolique Examen de choix si comorbidités Discordance minime - Ne permettent pas le diagnostic de la maladie hépatique - interprétation en fonction du contexte clinique Non validés si comorbidités - 33% de discordance pour le stade de fibrose, et 24% pour le grade d’activité

PBF - Lésions A1F4 ( Métavir) - Stéatose macrovacuolaire - Absence de lésions de stéatohépatite

Au terme de ce bilan, vous décidez de: - conseiller à la malade de perdre du poids, de suivre un traitement hypolipémiant et de revenir vous voir après 3mois - prescrire une bithérapie pégylée

Décision pratiquer un bilan préthérapeutique Devant la sévérité des lésions et le taux élevé de la virémie : Traiter de façon optimisée

L’optimisation du traitement Traiter au bon moment Traiter aux bonnes doses Traiter aux bonnes durées Améliorer l’adhésion Surveiller Gérer les effets indésirables Traitement sur mesure

Bilan préthérapeutique Pas de contrindications au traitement Traitement

Bithérapie pégylée Activité physique Régime alimentaire Consultation d’endocrinologie pour le diabète et l’hypertriglycéridémie.

PROPHESYS : PEG-IFNα-2a + RBV % de patients ayant une réponse précoce % RVR/RVPc N=5955 65/18 100 75/11 93 80 86 31/27 21/32 60 58 53 40 20 G1 G4 G2 G3 Une majorité de patients de Génotype 2,3 « guérissables » avec la bithérapie AASLD 2010 16

Facteurs prédictifs de bonne réponse Génotype viral La charge virale initiale Le degré de fibrose L’existence d’une insulinorésistance La cinétique de décroissance de la charge virale au cours du traitement

Facteurs prédictifs de bonne réponse Âge relativement jeune Sexe feminin Génotype 3

Facteurs prédictifs de mauvaise réponse Diabète de type 2 Fibrose sévère F4 Virémie élevée Surpoids: BMI : 27,2 Transaminases normales

Traitement par bithérapie pégylée J0 ARN viral 6,90 Log UI/m S4 ARN viral 3, 2 log S12 ARN viral 142 UI/ml

Bilan S12 Hb: 11,7 g/dl GB: 3488 elts/mm3 Plq: 94000 elts/mm3 TSH : 0, 97 uUI/ml Perte de 3 kg Bonne observance du traitement

Impact de l’insulino-résistance et du diabète sur la réponse soutenue Impact de la RVR sur la réponse impact de la fibrose sévère sur la réponse

Impact de l’insulinorésistance

Hépatite C = Maladie métabolique Le VHC induit: Une stéatose Altère le métabolisme glucidique et induit un diabète de type 2 ( non insulunodépendant) Prévalence du diabète : 20 – 50% Fréquence plus élevée en cas de cirrhose Etude américaine : Risque X 12

Insulinorésistance SVR 60% 40% 20% mauvaise réponse au traitement Etude Espagnole: Homa = facteur prédictif indépendant de réponse au traitement Homa < 2 2 < Homa < 4 Homa > 4 SVR 60% 40% 20%

Impact de la RVR

Schéma de l’étude ACCELERATE Shiffman, NEJM 2007 IFN-Peg alfa-2a (180 g/semaine) plus RBV (800 mg/jour) Suivi N = 1 463 G 2/3 R IFN-Peg alfa-2a (180 g/semaine) plus RBV (800 mg/jour) Suivi 0 ------------------ 16 ---- 24 ------------ 40 ----- 48 Semaines R Randomisation entre 16 ou 24 semaines de traitement 27

Impact de la RVR sur la Réponse soutenue dans l’étude ACCELERATE 16 sem 24 sem 100 85 % 79 % 80 60 SVR (%) 45 % 40 26 % 20 n = 489 n = 470 n = 220 n = 247 RVR Pas de RVR RVR = ARN du VHC < 50 UI/ml Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124 28 28

Impact de la fibrose sévère

Fibrose sévère et réponse au traitement chez les patients de génotype 3 Probabilité moindre RVR SVR Risque de rechute++ S. Zeuzem Journal of Viral Hepattis, 2009, 16, 75 - 90

RVS en fonction de l’existence d’une cirrhose chez les malades qui n’ont pas de RVR 100 Non Oui 80 60 51,7 % RVS (%) 40 32,2 % 27,8 % 20 14,9 % n = 146 n =74 n = 174 n = 72 16 semaines 24 semaines Non-RVR ; ITT population Shiffman M, et al. AASLD 2007 31 31

S24 Virémie indétectable Hb : 11g/dl GB : 3 800 Plq : 87000 Perte de 1kg TSH : 0,88

Arrêter le traitement Continuer le traitement pendant 3 mois Continuer le traitement pendant 6 mois Continuer le traitement pendant 12 mois

Génotypes 2 ou 3, Faut il traiter plus longtemps en absence de réponse virologique rapide RVS Rechute 100 76% 80 67% 67% 65% 60 40 26% 24% 13% 20 4% PegIFN alfa 2a RBV 800 24 semaines PegIFN alfa 2a RBV 1000-1200 24 semaines PegIFN alfa 2a RBV 800 48 semaines PegIFN alfa 2a RBV 1000-1200 48 semaines *ARN-VHC > 50 IU/mL à S4 Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Hadziyannis SJ et al. Ann Inte2004;140:346-355. .

Algorithme de traitement Génotypes 2 ou 3 PEG-IFN + RBV Charge virale S4 (RVR+) (RVR-) 24 semaines 48 semaines

Absence de RVR (S4) et de RVP(S12) Fibrose F4 Diabète Absence de RVR (S4) et de RVP(S12) Absence d’effets secondaires gênants Bonne observance Traitement pendant encore 12 mois

Surveillance régulière et mensuelle 9 mois virémie indétectable 12 mois virémie indétectable Hb : 10, 4 Palpitations - Fatigue Insomnie Perte de 4 kg

C. endocrino ( Levothyrox) TSH éffondré à 0, 10 LT4 augmentée Hyperthyroidie C. endocrino ( Levothyrox) 18 mois Virémie indetectable Hb: 9, 8

Patiente en SVR (1an après) 1mois après l’arrêt du traitement Virémie indétectable Patiente en SVR (1an après)

Conclusions L’obtention d’une virémie indétectable est possible chez la plupart des malades de génotype 3 leur permettant une guérison par la bithérapie pégylée La durée du traitement doit être adaptée au degré de fibrose , au délai de disparition de l’ARN viral et à la qualité de l’observance Les effets secondaires particulièrement hématologiques aux doses conventionnelles pour les génotypes 2 et 3 sont peu fréquents