PRINCIPES THERAPEUTIQUES DANS LES MALADIES INFECTIEUSES

Ojectifs La guérison rapide et complète du malade La prévention de la transmission de la maladie dans la communauté

Thérapie éthiologique – agent infectieux Spécifique – sérums, vaccins, immunoglobulines Non-spécifique – antibiotiques, antivirales, antifongiques, antiparasitaires Thérapie pathogénique - le soutien des fonctions vitales, rééquilibration hidro-électrolitique, acido-basique, thérapie antiinflammatoire stéroïdienne et non-stéroïdienne, anticitokines, anticorps monoclonaux Thérapie simptomatique Les mesures hygiéno-diététiques

Les mesures hygiéno-diététiques Le repos physique, rélatif ou absolu (à lit) La diète Thérapie simptomatique – adressée aux symptomes La douleur - antialgiques La toux – fluidifiants, inhibiteurs centraux de la toux L’agitation - sédatifs La fièvre – antipirétiques La nausée - antiémétiques

Thérapie pathogénique Mesures nécessaires au combat des effets produits par la présence de l’agent infectieux dans l’organism A la rééquilibration des disfonctions organiques La thérapie antiinflammatoire est indiquée dans la majorité des cas Les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS) – effets indésirables intolérance digestive ou hémorragie, réactions allergiques, léucopénie, anémie, trombocitopénie, parotidite, rétention hydrosaline, hépatotoxicité

Corticothérapie Action thérapeutique Effets adverses La stabilisation membranaire lysosomale L’inhibition du systhème quininique La réduction de l’exsudat inflammatoire La réduction de la colagénèse L’inhibition de la migration des lymphocites Action antipyrétique centrale La réduction de la synthèse de l’ IL-1 Effets adverses La réduction de la défence antiinfectieuse – indication limitée dans la pathologie infectieuse L’augmentation de l’acidité gastrique – le risque des ulcérations Hypopotasémie Rétention hydrosaline - HTA Décompensation psichique Obésité cushingoïde Retard dans la croissance des enfants (l’adminstration prolongée >2 années )

L’antibiothérapie L’action des antibiotiques Bactéricide – lésions iréversibles des bactéries avec leur destruction Bactériostatique – l’empêchement de la multiplication des bactéries

Les mécanismes de l’action des antibiotiques L’inhibition de la synthèse ou de la fonction de la paroi bactérienne Pénicilline G, pénicillines de hémisynthèse, céphalosporines, vancomycine Les pénicillines agissent sur la synthèse du peptidoglycane entrainant la lyse et la mort cellulaire Les aminosides, les cyclines, les macrolides, le cloramphénicol, le linézolide inhibent la synthèse des protéines bactériennes Les rifamycines, le metronidazole inhibent le fonctionnement de l’ADN bactérien Les quinolones inhibent l’élongation de l’ADN bactérien (l’inhibition de l’ADN gyrase) et bloquent la replication La colistine produit la détersion de la membrane extèrne Les sulfamides inhibent la synthèse microbienne de l’acide folique

Bêtalactamines Pénicillines - Naturelles ou d’hémisynthèse Pénicillines G et V Pénicillines A Pénicillines M Carboxypénicillines Uréidopénicillines Inhibiteurs de bêtalactamases Céphalosporines – génération I-V Carbapénèmes Monobactames

Les pénicillines naturelles – Alexander Fleming 1928, 1940 utilisée en EU Pénicilline G Spectre – cocci à Gram (+), cocci à Gram (–) (aérobies et anaérobies), bacilles à Gram (+), spirochètes, actinomycètes Indications – infections à streptocoque bêtahémolitique de goupe A, pneumocoque, méningocoque, gonocoque, B anthracis, C tetanii, C perfringens, C diphteriae, L monocytogenes Doses 50.000 – 100.000 ui/kg/j IM ou IV (4 – 12 h) 200.000 ui/kg/j dans les infections graves: sepsis, méningite, endocardite (± aminoside) Sans activité sur le staphylocoque Pénicillines retard – prophylaxie des infections streptocociques récidivantes ou RAA: EXTENCILLINE Enfants (<30 kg) – 600.000 ui Adults (>30 kg) – 1.200.000 ui Pénicilline V - Ospen

Les pénicillines d’hémisynthèse Les pénicillines M (antistaphylocoques) Méticilline – elle n’est plus utilisée à cause de la néphrotoxicité Oxacilline Dans les infections staphylocociques graves est associée à un aminoside Doses – 50 – 200 mg/kg/j (2 -12g/j) Il y a des staphylocoques résistants à la méticilline (MRSA) qui sont résistants à toutes les bêtalactamines; d’autres antibiotiques actives sur MRSA sont rifampicine, aminosides, vancomycine, quinolones, linézolide

Les pénicillines A Ampicilline Amoxicilline - doses 50 – 100 mg/kg/j Elle a le spectre de la pénicilline G, mais a une plus faible action sur les bactéries à Gram positif et très bonne sur les bactéries à Gram négatif qui sont responsables des infections biliaires, urinaires, intestinales, méningites, épiglotites, fièvre typhoïde, coqueluche, leptospirose, endocardites, sepsis (associée ou non à un aminoside) Diffusion bonne dans le LCR Sans activité sur staphylocoque, Pseudomonas, Enterobacter Doses – 50 – 100 mg jusqu’à 400 mg/kg/j (2 – 12 g/j) – PO, IV, IM (6-12h) Amoxicilline - doses 50 – 100 mg/kg/j

Carboxypénicillines: Carbénicilline, Ticarcilline Reservés à l’usage hospitalier, dans les infections sévères à bacilles à Gram négatif (Pseudomonas, Proteus, Bacteroides, Klebsiella, Serratia, E coli résistants aux autres antibiotiques) Ticarcilline – 250 mg/kg/j Uréidopénicillines: Azlocilline, Mezlocilline, Pipéracilline Action très bonne sur les bactéries à Gram négatif Utilisation parenterale exclusive Pipéracilline – 200 - 500 mg/kg/j

Carbapénèmes Monobactames A très large spectre (l’efficacité de la Pénicilline G sur les Gram positif + des aminosides sur les Gram négatif + du metronidazole sur les anaérobies) Acidosensibles: administration parenterale exclusive Doses – 1 – 6 g/j Substances: Imipénèm, Méropénèm, Ertapénèm Monobactames Aztréonam : bacilles à Gram négatif Pénétrabilite réduite dans LCR Dose – 50 mg/kg/j IV, IM

Les céphalosporines A spectre large (CGP, inclusivement les staphylocoques producteurs de penicillinases, BGP, BGN, anaérobies); les demi-vies plasmatiques sont augmentées permetant l’administrations aux longues intervales De I ère génération: cefazoline, cefalexine, cefalotine, cefaclor (CGP) De II ème génération: cefamandole, cefuroxime, cefoxitine, cefotetan (CGP) De III ème génération: cefixime, cefotiam, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefoperazone (BGN) De IV ème génération: cefepime, cefpirome (CGP +BGN) “De V ème génération”: ceftobiprol (active sur MRSA)

Inhibiteurs de bêtalactamases Ils inhibent les enzymes de type pénicillinase produites par les staphylocoques, BGN, anaérobies Acide clavulanique + Amoxicilline = Augmentin: 2 g/j (PO), 2,4g/j (IV) Ticarcilline = Timentin Sulbactam + Ampicilline= Unasyn Tazobactam + Pipéracilline = Tazocin

Macrolides Erythromycine Dose – 25 – 50 mg/kg/j PO, IV Spectre Cocci à Gram positif (+ staphylococci producteurs de pénicillinase), cocci à Gram négatif – méningocoque, bacilles à Gram positif – C diphteriae, L monocytogenes, bacilles à Gram négatif - B pertussis, Legionella pneumophila, bactéries atipiques - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psitacii, Ch pneumoniae, Coxiella burnetti Réservée aux cas avec allergie aux bêtalactamines Spiramycine (Rovamycine) – 6-9 MUI/j – adult, 1,5MUI/10kg/j – enfant, PO (infections dentaires, toxoplasmose) Azithromycine - bonne absorbtion digestive, la demi-vie augmentée (dose unique), effets indésirables digestifs reduits, spectre bactérien plus large Clarithromycine avantageuse par rapport à l’érythromycine PO ou IV, 15mg/kg/j – enfant, 500mg – 1g/j - adult

Lincosamides Lincomycine Clindamycine D’élection dans les infections osseuses (ostheomyélite staphylococique) Action sur les bactéries anaérobies Effets indésirables – colite pseudomembraneuse, ictère, pancitopénie Clindamycine Mêmes effets thérapeutiques ou indésirables Doses – 10 – 30 mg/kg/j, PO ou IV, IM

Streptogramines Action d’inhibition de la synthèse protéique Quinupristine/Dalfopristine (Synercide) Usage hospitalier Bactéries à Gram positif résistents a Vancomycine (Enterococcus)

Rifamycines Rifampicine Spectre: bactéries à Gram positif (staphylocoque, streptocoque), à Gram négatif (méningocoque, Legionella, Brucella), Mycobacterium Bonne pénetrabilite dans LCR Doses – PO: 10 mg/kg/j (tuberculeuse), 20-30 mg/kg/j (d’autres infections à Gram +/-) Elle développe rapidement résistence: utilisée en association avec d’autres antibiotiques Effets indésirables Hépatotoxicité– ictère rifampicinique Nephrotoxicité Anémie Léucopénie Trombocitopénie

Glycopeptides Inhibiteurs de la paroi bactérienne, actives sur les bactéries à Gram positif (MRSA) Vancomycine – infections avec MRSA, infections graves chez les personnes allergiques aux bêtalactamines Dose – 30 – 40 mg/kg/j, IV Effets indésirables: “red man syndrome”, toxicité rénale Teicoplanine

Oxazolidinones Linezolide ( po,iv) – 600 mg x 2 /j Inhibition de la synthèse protéique Spectre: bactéries aérobies à Gram positif: MRSA, pnéumocoque résistent à Pénicilline, entérocoque résistent à Vancomycine Bacteriostatique Linezolide ( po,iv) – 600 mg x 2 /j

Aminosides Caractéristiques Inhibition de la synthèse protéique au niveau ribosomal Action sur BGN et staphylocoques producteurs de pénicillinase Ils ne sont pas absorbés par voie entérale (administration parenterale) Diffusion minimale dans LCR Toxicité rénale et cochleovestibulaire (le nerf VIII)

Streptomycine - antituberculeusese Gentamicine Infections graves à BGN aérobies, staphylocoque, endocardites Utilisée en association à une bêtalactamine (pénicilline M, céphalosporine de IIIème génération), fluoroquinolones Dose – 3 – 5 mg/ kg/ j (im, iv) Amikacine Toxicité plus réduite Dose - 10 – 20 mg/ kg/j ( max – 1 g/j) Tobramycine – 3 mg/kg/j Netilmicine Dose – 4 - 6 mg/kg/j

Polypeptides 1962 Inhibiteurs non-sélectifs de la membrane cellulaire Réservés aux infections intestinales et systémique sévères Nephrotoxicité et neurotoxicité Représentants Polimyxine B – topiques: collyres, gouttes auriculaires, applications cutanées Colistine Dose – 30 000 – 50 000 UI/kg/j, IM ou IV Sepsis, méningites, infections sévères à BGN (+Pseudomonas aeruginosa)

Sulfamides Sulfamethoxazole + trimethoprime (Cotrimoxazole) (TMP 80mg + SMX 400 mg) 4mg/kg/j (TMP) – infections à enterobactéries, cocci à Gram positif, cocci à Gram négatif, Pneumocystis jiroveci Réactions secondaires – allergies (syndrome de Stevens-Johnson), anémie hémolytique, hépatotoxicité Fansidar – le traitement du paludisme Salazopirine – le traitement de la rectocolite ulcérohémorragique

Chloramphénicol Spectre: gonocoque, méningocoque, Haemophilus influenzae (méningite, épiglotite), Salmonella (fièvre typhoïde, infections systémiques, méningites), anaérobies (méningite, abcès cérébraux), bactéries intracellulaires Bactériostatique Doses - 50 – 100 mg/kg/j PO, inj. Effets indésirables: Toxicité hématologique: insuffisance médullaire précoce réversible, aplasie médullaire profonde et prolongée Syndrome gris des nouveau-nés

Cyclines et glycylcyclines Spectre – le traitement des rickettsioses (typhus), des infections à Mycoplasma, Chlamydia, brucellose, tularémie, charbon Contre-indication: femme enceinte, enfant < 7 années (anomalies osseuses et dentaires) Doxycycline - 200 mg I er j, 100 mg/j Tetracycline Tigecycline – MRSA, VRE, PRSP, Bacteroides

Quinolones Quinolones urinaires I ère génération – Acide nalidixique Fluoroquinolones – Norfloxacine (800mg/j, PO) Quinolones systémiques Pefloxacine, ofloxacine (400-600 mg/j), ciprofloxacine (400 mg/j IV, 1 -1,5 g/j PO) Spectre: enterobactéries, bactéries intracellulaires, MSSA, P. aeruginosa, Bacillus anthracis, Neisseria Quinolones antipneumocociques Levofloxacine (500 mg – 1 g/j, PO, IV), Moxifloxacine (400 mg/j, PO, IV) Caractéristiques: Elimination urinaire et/ou hépatique Bonne pénetrabilite dans LCR Prudence à l’administration chez les enfants et les adolescents

Imidazolés Metronidazole Antiparasitaire (Trichomonas, Entamœba histolytica, Giardia lamblia) Bactéries anaérobies à Gram positif/négatif Doses PO – 2 g/j, monothérapie IV – 1 g/j (en association aux autres antibiotiques)

Antiviraux Qualités Penetrer intracellulaire pour exerciter l’action Sans toxicité pour la cellule humaine Sans action sur le systhème enzimatique de la cellule humaine

Antigrippaux Inhibiteurs de la proteine M2 Amantadine et Rimantadine – utilisation limitée (effets indésirables, émergence de résistence) Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir( Tamiflu)- au but thérapeutique ou prophylactique - 75 mg x 2/j, 5 jours Zanamivir( Relenza)- 2- 3 inhalations/j

Antiherpesviridae Aciclovir – 15 – 45 mg/kg/j IV ; 800mg – 4g/j PO (selon les indications) Valaciclovir – 500 mg – 3 g/j PO Famciclovir Ganciclovir et Valganciclovir – anti-CMV

Anti - virus de l’hepatite B Lamivudine - 100 mg /j Entecavir Adefovir Peginterferon( Pegasys)- 180 μg / sem Anti - virus de l’hepatite C Peginterferon (180 μg/sem) + Ribavirine 1200 mg/j

Antifongiques Classification - Antifongiques topiques et mycoses superficielles - Antifongiques par voie générale et mycoses profondes Nystatine – infection a Candida ; PO 3 – 4 MU/j Griseofulvine

Amphotericine B et ses dérivés lipidiques Elle agit au niveau de l’ergostérol de la membrane cellulaire avec la formation des pores par lesquels le contenu cellulaire est perdu Dose- 1 mg/ kg/j IV Toxicité rénale et hématologique Flucytosine – bloque la synthèse protéique

Echinocandines Les azolés - Inhibent la synthèse d’ergostérole Itraconazole Fluconazole – PO, IV Voriconazole – PO, IV Posaconazole Voriconazole Echinocandines Inhibent la synthèse des bêta-D- glucanes de la paroi fongique - Caspofungine - Anidulafungine - Micafungine