Analyser les images fonctionnelles du cerveau JB Poline Orsay – Neurospin -CEA www.madic.org P. Ciuciu, S. Donnet, S. Dehaene, E. Duschenay, V. Elkouby, G.Flandin, F.Kherif, PJ. Lahaye, M. Lavielle, S. Makni, JF. Mangin, S.Meriaux, P. Pinel, D. Riviere, A.Roche, B.Thirion, B.Thyreau Bonjour, Je vais maintenant vous présenter les travaux concernant le traitement des données fonctionnelles du cerveau L’équipe en charge de ces travaux a trois type d’activité : une activité de recherche pour développer des méthodes pour l’analyse des données IRMf principalement Et donc de développer des nouvelles méthodes de tester des hypotheses de neursosciences mais aussi pour formuler de nouvelles hypothèses Une activité d’ingénierie pour que les méthodes qui sont mise au point s’intègrent dans des outils logiciels et profite à la communauté scientifique Et nous avons une activité importante de formation et de conseil tout a la fois sur les méthodes statistiques et sur les outils

Plan Les images d’IRM fonctionnelle : de quoi s’agit-il ? L’IRM – L’IRM fonctionnelle – A quoi servent elles ? Neurosciences, neuroscience cognitive, neurologie et psychiatrie; Comment analyser ces images ? Question de détection et de localisation Quelques exemples Les questions émergentes, les problèmes posés aux statisticiens La variabilité des sujets (analyse de groupe) Des stratégies d’analyse adaptées Thèmes émergents

Introduction: qu’est ce que l’IRMf ? Des images « volumes » Un compromis entre résolution spatiale (2/3D) de .3 mm à 5mm Durée d’acquisition (50 ms à 5s). De 100 à 1000 volumes par sujet Acquises avec un scanner par résonance magnétique (.5T – 9T) Des images « fonctionnelles »: reflètent l’activité du cerveau Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function temps

IRMf : à quoi sert-elle ? Experimental Paradigm time Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function 64x64x32x1000 time

Neo-phrenology ? Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function

Un nouveau champ inter disciplinaire Neurobiology Neurosciences (cellular) Physiology MRI Physic, Bio-physic Electronics Electromagnetic Neuroimagerie Cognitive Sciences Cognitive Neurosciences Neuropsychology Neurology, Psychiatry Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function Data analysis Modeling Applied Mathematics

Un domaine à croissance très rapide Nombre de papiers publiés Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function Contiennent « fMRI » dans leurs titres Source : pubmed

Données d’IRM fonctionnelle: exemple 64x64 Pixels ~ 3 x 3 mm 128x128 Pixels ~ 1.5 x 1.5mm I. Des distorsions II. Mauvais rapport signal sur bruit III. Perte de signal Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function IV. Progrès rapide des acquisitions …

Données d’IRM fonctionnelle: exemple V. La taille des données effraye … et elle grandit T=1 T=2 T=30 T=1 T=2 T=30 Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function 1 volume (64x64x30) en 2 sec N =200 Ceci pour une session; souvent 3-8 sessions X 15 sujets 6D (~20 Go)

Les données brutes sont rarement lisibles directement Un contre exemple : 10% d’augmentation dans le système visuel L’augmentation du signal est de l’ordre de 1%, parfois beaucoup moins 40 000 voxels dans les volumes acquis aujourd’hui, beaucoup plus demain

Analyse standard des données Problèmes à résoudre : 1) Comment estimer la réponse au stimulus de chaque sujet pour chaque région cérébrale? 2) Appliquer un seuil 3) Trouver un repère spatial commun pour co-localiser l’activité fonctionnelle sur plusieurs sujets

D’où vient le signal mesuré ? BOLD= Blood Oxygenation Level Dependent signal (BOLD ) Agent de contraste :oxyhémoglobine [O2Hb]: diamagnétique deoxy hémoglobine [HHb]: paramagnétique Activité neurale Increase of the Hb02 rate in the vessels close to neuronal activation sites. Petite augmentation de la consommation d’02 et large augmentation du flux sanguin oxygéné Ratio du sang oxygéné au sang déoxygéné augmente avec l’activité neuronale Induit une susceptibilité magnétique plus faible et une augmentation du signal IRMf

De l’activité neurale à la réponse BOLD CMRGlc Neuronal activity Local ATP consumption CMRO2 Local energetic metabolism CBV CBF La réponse BOLD est un mélange complexe de ces trois paramètres

Fonction de réponse hémodynamique Déplétion originale : consommation d’O2 Pic: 4-6s post stimulus; Retour à l’équilibre après 20-30s différences entre: régions, entre deux états du même sujet et entre sujets, Peak Brief Stimulus Undershoot Initial dip

Fonction de réponse hémodynamique Modèle de régression temps erreur = + + temps Données ajustées Fonction de réponse hémodynamique

Comprendre l’hémodynamique cérébrale Localisation de l’activité Réponse hémodynamique Reconstruite (modèle bayésien) Série temporelle BOLD

Exemple Ici un autre exemple dans un protocole sur l’écoute de stimuli phonologiques, acoustiques ou de contrôle A gauche dans le cortex auditif primaire les réponses aux stimuli sont remarquablement semblables A droite un peu plus haut et un peu plus en arrière du cerveau, on trouve une région plus spécifique au traitement phonologique ces stimuli évoquent donc des réponses différentes par leur amplitudes Ciuciu et al, 2003

Ciuciu et al, 2003 Auditif primaire Aire du traitement phonologique mais ce qui est très intéressant ici c’est qu’il y a aussi un changement de la forme de la réponse qui nous renseigne sur les aspects temporels du traitement effectué par la population de neurones sous jacente. Ciuciu et al, 2003

Analyse du “bruit” lorsque le “signal” est soustrait (ACP/I, pACI,..) Part II Pattern temporel non interprétable

IRMf : à quoi sert elle ? Experimental Paradigm time Dire pourquoi c'est important de modéliser l'effet BOLD Introduction Origin of the BOLD signal From constrained to flexible models of the Hemodynamic response function 64x64x32x1000 time Localiser dans dans l’espace et dans le temps les fonctions sensori-motrices et cognitives du cerveau – Etude d’états “de repos”

Comment lire ces images ? Seuil haut Seuil moyen Seuil bas t > 5.5 t > 3.5 t > 0.5 Bonne spécificité peu de sensibilité (risque de faux négatifs) Faible spécificité bonne sensibilité (risque de faux positifs) Trois méthodes ...

Le problème des comparaisons multiples Risque d’erreur de 5%, N = 50000; 2500 voxels de trop sur la carte ! Indépendant : a = 1- (1-a)1/N Complètement dépendant : a = a Dépendant : a = ? N ? - Dépendance ? 5mm 10mm 15mm

La solution des champs aléatoires Autocorrelation Function FWHM 1- Estimer la rugosité  (Cov des derivées spatiales) Autocorrelation Function 2- Seuiller à u 3- Calculer la caractéristique d’Euler qui approxime la probabilité de dépasser u : E(u)  () ||1/2 (u2 -1) exp(-u2/2) / (2)2 Théorie très générale, peut être utilisée pour de nombreux champs (t, F, Z, Chi2, …)

Niveau d’inférence, spécificité régionale

Taux de fausse détection p(i) i/V i/V  q p-value 1 Idée: Contrôler le taux de faux positifs comme une proportion des voxels reportés (JRSS, 95; Genovese 02) La méthode: p(i)  i/V  q

Taux de fausse détection Control of Per Comparison Rate at 10% 11.3% 12.5% 10.8% 11.5% 10.0% 10.7% 11.2% 10.2% 9.5% Control of Familywise Error Rate at 10% FWE Control of False Discovery Rate at 10% 6.7% 10.4% 14.9% 9.3% 16.2% 13.8% 14.0% 10.5% 12.2% 8.7% Crédit : T. Nichols

Tests de permutation L’idée: La méthode: L’expérimentateur connaît quels scans sont associés à la condition A et lesquels sont à la condition B Sous l’hypothèse nulle, même résultats si A et B sont labellisés aléatoirement La méthode: Construire la distribution de la statistique avec tirage aléatoire de A et de B Threshold 5% …Mais faut-il vraiment seuiller ? Application dépendant

Trouver un repère spatial commun à plusieurs sujets : les problèmes de variabilité entre sujets Les méthodes existantes Les nouvelles approches

La normalisation spatiale 2 repères Une boîte englobante Une grille Un atlas papier Les années 70... Neurochirurgie, Talairach Déformations Cerveau modèle moyen Un repère 3D = Les années 90... Traitement automatisé : STANDARD Crédits JF. Mangin

La normalisation spatiale Translation Rotation Zoom Shear Cerveau Modèle

Variabilité des sillons corticaux Crédits JF. Mangin

L’anatomie sulco-gyrale est très variable Riviere et al., 2002, Mangin et al, 2004

Couleur définie si aire définie sur plus de 50% des sujets Cytoarchitectonie Pas disponible in vivo Variabilité expérimentale Frontières difficiles à définir Dépendance au traceur Couleur définie si aire définie sur plus de 50% des sujets Broadman areas [P. Roland et K. Zilles]

Travailler sur la surface du cortex

Surface Fischl et al 99 3D Sphère

Surface du cortex visuel applatie (provenance: Michel Dojat et al, Grenoble)

Variabilité fonctionnelle … Entre sujets : très forte Entre sessions : moins forte Wei et al, NeuroImage 2004, McGonigle et al, …

Scanning 9 times the same 8 subjects Wei et al, NeuroImage 2004 Very good reproducibility for independent measurements ?

Faces Objects Houses Scenes INT. SCR. Kanwisher et al, 2003

Gray matter volume reductions of s allele carriers in comparison to l/l genotype

Des approches pour traiter le problème de la variabilité entre sujets

Les sujets se ressemblent-ils en IRMf ? 4 7 2 3 5 6 8 9 1 Sujet 8 MDS/NLMDS MAP Euclidian Subject x subject Sujet 5 Sujet 4

Axes 1 & 2 %Var = 60 Mériaux et al, 2003

Détection de sujets déviants

Utilisation de statistiques robustes Kherif et al., 2003, Neuroimage, Meriaux et al, Roche et al ISBI 2005, HBM 2006 Gain de sensibilité à spécificité constante N N-1

Tests robustes : comparaison Etude : “Français vs. Anglais” - 12 sujets - Seuil non corrigé (P=10-3) t-test Laplace test Wilcoxon test Sign test

Tests robustes : comparaison Etude : “Français vs. Anglais” - 12 sujets - Seuil non corrigé (P=10-3) Two subjects removed t-test Laplace test Wilcoxon test Sign test

Techniques d’agglomérat Données Résultat Nombre de groupes ? Maintenant, imaginons que les coordonnées x, y … proviennent de résultats de protocoles fonctionnels

Regrouper les régions fonctionnelles 6 protocoles pour cartographier le lobe parietal (Simon et al, Neuron 2003) attention calculus grasping language pointing saccades Des données encore plus complexes : quelles sont les régions qui font la même chose ?

Regroupement fonctionnel des régions Calculus Saccades Attention grasping Agglomeration “fonctionnelle” Calculus language Pointing and grasping Saccades, attention, and pointing visuo-spatial tasks attention calculus grasping language pointing saccades Simon et al, 2003

Agglomération spatiale et fonctionnelle Sujet 1 Sujet 2 Sujet i voxels Regression parameters X Y Z Talairach coordinates Données à grouper Flandin et al, 2003

Parcellisation entre sujets Modèle De groupe Les parcelles ont des réponses similaires entre conditions: Profil fonctionnel . Les parcelles ont des positions similaires dans l’espace de Talairach suivant une transformation régulière Thirion et al, 2005

Gain en sensibilité de détection Smoothing 5mm + RFX Smoothing 13mm + RFX Parcel + RFX audio-video contrast 1000 parcels Corrected P-value 0.05 10-6

Pas de correction CM Correction pour CM Dans Talairach inter.: max = 25/31 Correction pour CM

Conclusion et autres directions Comprendre les interactions cérébrales Classification et aide au diagnostique Base de données et aspect de neuro-informatique

IRMf et la classification de sujets: Principes Group 1 Etant donné des catégories, apprendre les caractéristiques des catégories dans l’espace fonctionnel Apprendre : Trouver le meilleur sous espace qui discrimine les données entre les deux groupes Group 2 ? Validation croisée Espace des activations fonctionnelles

Sélection des signatures 1 line = 1 brain 1column = 1 voxe Or 1 parcel

Petit à petit, construire des modèles de fonctionnement ? Réseau avec une connexion plus forte dans «phrase vs mot » connectivité EEG BOLD IRMf connectivité

Conclusion : un défi en informatique aussi Physicists Clinicians Methodologists Neuroscience workstations Data organization Anatomical MRI BrainVISA Processing control Functional MRI Diffusion MRI Interactive visualization Spectroscopy Sequences developpement EEG / MEG Exams prescription Nuclear imaging Scanners Servers Software