Introduction à l’épidémiologie et à la recherche clinique Matthieu Revest, Rennes DIU Bujumbura Médecins et infirmières promotion 5 15 Novembre 2011

Objectifs du cours Comprendre l’intérêt de la recherche épidémiologique et clinique Connaître les caractéristiques des différents types d’études Être capable de lire des articles de recherche d’une manière critique Comprendre l’importance de l’éthique en recherche

Plan Introduction Tests statistiques Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles Notions d’éthique

Plan Introduction Tests statistiques Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles Notions d’éthique

Pourquoi faire de la recherche ? Amélioration de la prise en charge du patient Besoin de vérification, de preuve scientifique (evidence-based medicine), de validation Étape 1: épidémiologie = étude de la distribution des maladies chez l’homme et de leurs facteurs étiologiques/ protecteurs Étape 2: recherche clinique = étude de l’effet d’une intervention sur l’homme  recherche fondamentale

Importance dans le domaine du VIH en Afrique Médicaments: efficacité différente ex: sous-type viral, métabolisation Effets secondaires différents: ex: abacavir, neuropathies périphériques… Stratégies de prise en charge selon environnement: ex: observance type DOT, allaitement protégé Domaine socio-comportemental: ex: évaluation représentation allaitement artificiel

Comment ? Observation Enquête transversale

Comment? Essai clinique Essai contrôlé randomisé en double aveugle Critère de jugement mortalité à 5 ans Pas de traitement 10 % Différence = effet du traitement Traitement étudié 12 %

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Test statistique : interprétation Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative La probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative P<5% Test Différence observée P>5%

Différence non significative Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet Michel Cucherat - Service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Application à l’épidémiologie analytique Risque alpha : considérer comme significative une association alors qu’il n’en existe pas Risque bêta : conclure qu’il n’y a pas d’association alors qu’il en existe une Puissance : mettre en évidence une association lorsqu’il en existe réellement une

Application à l’essai thérapeutique Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Intervalles de confiance – Enquêtes ou essais rarement réalisés sur l’ensemble de la population, mais sur échantillon représentatif de cette population. – Résultats: variables aléatoires subissant une fluctuation d’échantillonnage. calcul intervalle de confiance à 95% (IC 95%).

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Types d’enquête Observation Expérience Essais thérapeutiques Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique Etude transversale Etude de Cohorte Etude Cas-témoins

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Enquêtes de cohorte Définition 1/2 Cohorte = groupe de sujets suivi dans le temps

Enquêtes de cohorte Définition 2/2

Enquêtes de cohorte Avantages Étude du risque de plusieurs maladies Ex: exposition à l’efavirenz et risque de tératogénicité et de troubles psychiatriques Expositions rares Ex: exposition à l’atazanavir et apparition de lithiases Séquence chronologique exposition / maladie plus facile à établir Données d’incidence et donc meilleure estimation du risque (RR)

Enquêtes de cohorte Inconvénients Souvent coûteuses et longues Perdus de vue Peu performantes pour les maladies rares, ou à temps de latence long

Enquêtes de cohorte Mesures d’association: risque relatif Risque relatif = RR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]

Enquêtes de cohorte Mesures d’association: interprétation Interprétation du RR Risque Relatif RR (95% CI) 1.80 (0.90,3.60) p > 0.05 3.30 (1.80,5.90) p < 0.05 0.30 (0.20,0.60) p < 0.05 • Étude 1: absence de risque • Étude 2: facteur de risque • Étude 3: facteur protecteur

Enquêtes cas-témoins Définition • Étude rétrospective • Sélection de la population en fonction de la présence ou non du critère de la maladie • Recherche rétrospective de l’exposition aux facteurs de risque

Enquêtes cas-témoins Définition

Enquêtes cas-témoins Avantages • Intérêt – Résultats rapides – Coût faible • Indications – Maladies dont les périodes de latence sont longues ex: cancer du poumon et tabac – Maladies rares – Étude de plusieurs facteurs de risque pour une seule maladie ex: cancer de l’œsophage et exposition au tabac et à l’alcool

Enquêtes cas-témoins Inconvénients • Non adapté pour l’étude – De plusieurs maladies – Des expositions rares – De la relation chronologique entre exposition et maladie • Ne permettent pas un calcul direct des taux d’incidence de la maladie chez les patients exposés et non exposés – Estimation du risque par OR (Odds Ratio) • Les risques de biais sont importants particulièrement ceux de sélection et de mémoire (recueil rétrospectif)

Etudes cas-témoins Mesures d’association: OR (1/2) Odds Ratio = OR = ad / bc

Études cas-témoins Mesures d’association: OR (2/2) • Si maladie rare (prévalence < 5 %) OR sensiblement équivalent au RR • Les sujets exposés ont une probabilité d’avoir la maladie OR fois celle des non-exposés • Intervalle de confiance de l’OR

Etudes cas-témoins Mesures d’association: interprétation Interprétation du OR Odds Ratio OR (95% CI) 1.80 (0.90,3.60) p > 0.05 3.30 (1.80,5.90) p < 0.05 0.30 (0.20,0.60) p < 0.05 • Étude 1: absence de risque • Étude 2: facteur de risque • Étude 3: facteur protecteur OR

Types d’enquête Observation Expérience Essais thérapeutiques Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique Etude transversale Etude de Cohorte Etude Cas-témoins

Enquête transversale Définition Enquête pendant une période définie: « photographie » Visée surtout descriptive Mesure d’une prévalence: exposition ou maladie Échantillon de population représentatif

Enquête transversale Avantages et inconvénients facilité de mise en œuvre Inconvénients: biais de sélection (patients sortis de la cohorte car malades par ex) relation temporelle exposition – maladie ?

Biais • Erreur systématique lors de la planification ou de la mise en oeuvre de l’enquête dont la conséquence est une estimation erronée du RR (cohorte) ou de l’OR (cas-témoins) – Sur estimation – Sous estimation • Différents biais – Biais de sélection ex: malades ambulatoires – Biais d’évaluation (mémoire) ex: exposition lointaine – Biais liés aux perdus de vue ex: effets secondaires – Biais de confusion ex: VIH, âge et fonction rénale

Types d’enquête Observation Expérience Essais thérapeutiques Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique Etude transversale Etude de Cohorte Etude Cas-témoins

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Essai clinique Groupe avec et sans intervention Mesure de l’effet de l’intervention 2 types de conclusions: jugement de signification (statistique) jugement de causalité (qualité de l’essai)

Critère de jugement mortalité à 5 ans Essai clinique Essai contrôlé randomisé en double aveugle Critère de jugement mortalité à 5 ans Pas de traitement 10 % Différence = effet du traitement Traitement étudié 12 %

Qualité d’un essai clinique Hypothèse principale Schéma d’étude: essai prospectif, double aveugle, randomisé, placebo Protocole: objectif principal unique définitions claires: maladie, critères d’éligibilité critère de jugement principal : détermination nombre de sujets Recueil de données Analyse

Groupes comparables Grp T Grp C même type de patients Groupes identiques même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement Grp T Grp C Traitement

Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

Mauvais groupes contrôles Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux traités actuellement Contrôle géographique patients d'un autre service

Maintien de la comparabilité Grp T Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C Les deux groupes doivent être suivis de la même façon Evalués de façon objective Double aveugle et placebo Pas de perdus de vue

Double aveugle - simple aveugle - ouvert Double aveugle (insu) ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle Simple aveugle (insu) l'investigateur connaît le traitement, pas le patient Ouvert le traitement est connu de tous

En pratique… En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

Différents biais Biais de sélection Biais de réalisation différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude

Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintien de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

Différence significative Différence non-significative Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication Michel Cucherat - Service de Pharmacologie Clinique - Lyon

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Textes de référence Code de Nuremberg Déclaration d’Helsinki Rapport Belmont

Trois principes universels de l’éthique de la recherche Le respect de la personne => consentement libre et éclairé La bienfaisance => protection bien-être participant La justice => population vulnérable Garantis par l’investigateur et l’institution supportant la recherche

A qui s’applique-t-elle? • Tous les essais interventionnels sur l’être humain • Hors champ : essais non interventionnels √ Actes pratiqués de façon habituelle √ Et produits de santé utilisés de manière habituelle √ Et aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance

Définitions Promoteur = la personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu. Investigateur = la ou une des personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche. Il doit être médecin inscrit au tableau de l’ordre

Investigateur Rôle : Vérification critères d’inclusion – non inclusion Information au patient du protocole de recherche et, dans certaines situations particulières, la famille, les titulaires de l’autorité parentale ou le représentant légal Obtention du consentement Signalisation des évènements indésirables

Comité national d’éthique Evaluation: méthodologie de la recherche et de sa pertinence générale conformité aux dispositions relatives à la protection des personnes documents d’information et de recueil du consentement

Conclusion

Rigueur Éthique Applicabilité

Évaluation des objectifs du cours Comprendre l’intérêt de la recherche épidémiologique et clinique Connaître les caractéristiques des différents types d’études Être capable de lire des articles de recherche d’une manière critique Comprendre l’importance de l’éthique en recherche

FIN