ATELIER RECHERCHE CLINIQUE Avis Médical A SIMON

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La recherche dans un service clinique hospitalier Contexte et enjeux Objectifs de la recherche en soins cliniques Place des essais cliniques dans les soins Les bonnes pratiques cliniques Les équipes de recherche en milieu hospitalier et l’articulation avec les autres équipes Les difficultés liées à la recherche en soins Les perspectives

Le contexte Recherche clinique = recherche médicale appliquée aux soins Activité de génération et de validation scientifique d’une activité médicale innovante préalable à sa diffusion. Complémentaire des recherches institutionnelles et expérimentales En aval de la recherche fondamentale qui lui est totalement indispensable, elle utilise les nouveaux concepts et les nouveaux outils que cette dernière aura développée. Recherche = mission essentielle du service public hospitalier . « Le développement de la recherche biomédicale et en santé apparaît comme un objectif stratégique pour les centres hospitaliers universitaires (CHU) et en particulier pour l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris compte tenu de la place importante de notre institution au sein du dispositif de recherche, notamment en matière de recherche clinique »

Le contexte Recherche effectuée chez l’homme malade ou non, dans le respect de la personnalité et de l’intégrité de chaque individu = Législation en Recherche Biomédicale - Loi Huriet-Sérusclat modifié directive CE (2001, décret CSP avril 2006) - Déclaration d’Helsinki (dicale1964-2001): association médicale mondiale - ICH : International Conference of Harmonization Recherche au lit du patient = Recherche centrée sur l’hôpital et gérée par lui financée par les organismes de recherche ANRS, INSERM ….

Le 20 décembre 1988, est adoptée la loi n° 88-1138, dite loi Huriet-Sérusclat qui régit les recherches biomédicales en France. Les principaux points de ce cadre légal sont : la protection des personnes, l’appréciation du rapport bénéfice/risque, la nécessité de l’information et du consentement des personnes. La loi instaure, dans chaque région, les Comités Consultatifs de Protection des Personnes qui se prêtent à la Recherche Biomédicale (CCPPRB), qui ont pour mission d’évaluer les protocoles de recherche avant leur réalisation afin de vérifier que la protection des personnes est bien assurée. En 2004, la loi Huriet est adaptée à la directive européenne n° 2001/20/CE du 4 avril 2001 dont l’objectif est, notamment, d’harmoniser les règles en matière de vigilance des essais thérapeutiques entre les différents Etats membres de UE, et de créer une base de données européenne des effets indésirables graves inattendus « Eudravigilance ». Avec cette adaptation, les CCPPRB deviennent les CPP, Comités de Protection des Personnes (qui ne sont plus seulement consultatifs) : ils deviennent un passage obligatoire. Le contrôle de l’Etat sur les essais est aussi renforcé. En pratique, c’est depuis le 27 août 2006, date d’application en France du nouveau dispositif législatif et réglementaire, encadrant les recherches biomédicales, instauré par la loi de santé publique du 9 août 2004 qui transpose notamment la directive n° 2001/20/CE, que le dispositif de la loi Huriet relatif à la vigilance a été renforcé à plusieurs niveaux :

Objectifs Promouvoir le progrès médical Participer à l’amélioration de la qualité des soins par l’évaluation de nouvelles méthodes diagnostiques et thérapeutiques Valider scientifiquement les nouvelles connaissances médicales en vue d’un repérage des innovations thérapeutiques et de la mise en œuvre de stratégies de diffusion dans le système de santé

Objectifs Fournir des preuves scientifiques Utiles à la pratique en terme – Diagnostique • Validation d’un nouveau test, – thérapeutique • Validation d’un nouveau traitement – épidémiologique • Facteurs de risque

Objectifs Amélioration des compétences collectives et individuelles des équipes Valorisation des équipes par la reconnaissance de leur travail (publications, communications, brevet …) Visibilité accrue des équipes et des établissements

Place des essais cliniques Essai clinique : étude médicale organisée pour tester les effets - d'un nouveau médicament - d'un médicament déjà existant - d'un traitement biologique - d'un dispositif médical qui pourrait traiter ou empêcher une maladie déjà identifiée

Place des essais cliniques Les études cliniques peuvent porter sur : le développement de produits de santé, la recherche fondamentale, les études cliniques de phase 1, 2, 3 ou 4 sur des volontaires sains et des patients, des études pharmaco-épidémiologiques.

Place des essais cliniques Phase I Recherche de toxicité Administration unique  Doses répétées Faible taille d'échantillon  Durée brève Volontaire sain (VS)  Centre spécialisé (agrément)  Etude sans bénéfice direct Premières admnistrations à l'homme    Phase II Recherche d’activité (PD) Recherche de doses Pharmacocinétique (PK) Modélisation PK/PD Interactions (médicament ; alimentation) Pharmacogénétique Administrations répétéesFaible taille d'échantillon  Durée brève IIa : VS (jeune ; âgé)  IIb : malade  Centre spécialisé  Etude sans bénéfice direct (IIa)Définition des propriétés PK et PD du produit  Validation des critères intermédiaires Phase III Essai comparatif thérapeutique Comparaison d’1 ou 2  posologies versus placebo ou produit de référence Grands échantillons  Durée longue Malades  Mono ou multicentriquePreuve d’efficacité et/ou de supériorité du produit Vérification statistique de l’hypothèse Phase IV Post-AMMNouvelle indication - Pharmacoépidémiologie Pharmacovigilance - Etude physiopharmacologique - Pharmacoéconomie     

Place des essais cliniques Les Bonnes Pratiques Cliniques « Ensemble de dispositions qui garantit la qualité dans la conduite d'un essai, le recueil des résultats, les droits et la sécurité des personnes participantes, ainsi que la confidentialité des informations » Référentiels spécifiques à l’activité de recherche clinique. Elles définissent les grands principes considérés comme permettant de garantir la qualité des données recueillies lors des essais d’une part, et le respect de l’éthique d’autre part. Elles ne visent pas à apprécier la valeur scientifique intrinsèque d’une étude. Elles concernent essentiellement l'industrie pharmaceutique, mais aussi toutes Les parties qui contribuent à produire des données cliniques en vue de l'enregistrement de médicaments. Elles s'appliquent aux phases I à IV de développement des médicaments. Ces principes peuvent être appliqués plus largement par toute personne Entreprenant des études expérimentales chez l'homme.

Place des essais cliniques BPC : Bonnes Pratiques Cliniques - respect de la personne - pertinence des recherches - qualité dans la conduite d'un essai, - recueil des résultats, - droits et la sécurité des personnes participantes, - confidentialité des informations.

Place des essais cliniques En France : Le texte des Bonnes Pratiques Cliniques a été publié en 1987 (Bulletin Officiel du Ministère des affaires sociales et de l'emploi n°87-32 bis). Ce texte est destiné aux promoteurs et aux investigateurs pour les essais cliniques de médicaments. Elles précisent les responsabilités respectives du promoteur, de l’investigateur et du comité d’éthique, et supposent la mise en place d’un ensemble de contrôles adaptés. Un article de Loi stipule l’obligation de les utiliser dans le cadre des essais thérapeutiques (article R5118 du décret du 27 septembre 1990). En Europe, la directive visant à harmoniser les procédures réglementaires en matière de recherche biomédicale est applicable depuis le 1er janvier 1992 (directive n°91-507 de la commission du 19 juillet 1991). Une nouvelle Directive (2001/20/CE) datée du 4 avril 2001 a été adoptée par le Parlement et le Conseil européens. Elle concerne le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. (Journal officiel n° L 121 du 01/05/2001 p. 0034 – 0044) modification de la loi Huriet

Place des essais cliniques L’investigateur est un médecin remplissant les conditions d’exercice de la médecine et ayant la compétence appropriée pour assumer les obligations qui lui sont confiées par les dispositions législatives et réglementaires en vigueur et par la présente annexe. Les conditions d’exercice de la médecine sont prévues à l’article L. 4111-1 du code de la santé publique. Il fournit au promoteur un curriculum vitae à jour, daté et signé, permettant d’évaluer son aptitude à diriger et surveiller la recherche. Le dossier de demande d’avis au CPP mentionné à l’article R. 1123-20 du code de la santé publique, comprend cette information. L’investigateur a une bonne connaissance du ou des médicaments expérimentaux, tels que décrits dans le protocole, la brochure pour l’investigateur ou l’éventuel résumé des caractéristiques du produit et les autres informations communiquées par le promoteur, en particulier les renseignements prévus aux 2o, 3o et 4o de l’article R. 5121-15 du code de la santé publique relatif aux informations communiquées par le promoteur aux investigateurs. L’investigateur connaît et respecte les dispositions législatives et réglementaires en vigueur relatives aux recherches biomédicales portant sur des médicaments et les présentes règles de bonnes pratiques cliniques. Il connaît et respecte le protocole et les procédures de travail convenues avec le promoteur. L’investigateur permet au promoteur ou aux personnes dûment mandatées par lui de réaliser le suivi de la recherche, le contrôle de sa qualité et son audit. L’investigateur établit par écrit et tient à jour la liste fixant les fonctions respectives des différents membres de l’équipe à qui il les délègue dans le cadre de la recherche, selon leur compétence. Chaque collaborateur de l’investigateur établit un curriculum vitae daté et signé et le tient à jour.

Les équipes de recherche clinique Articulation avec les autres équipes Les acteurs de la recherche clinique Les acteurs de la recherche clinique à l'interface entre le promoteur scientifique d'un projet de recherche et le patient. Les médecins hospitaliers interlocuteurs privilégiés des patients, Les chefs de projets, attachés de recherche clinique, médecins d’études cliniques, biostatisticiens et gestionnaires des données sont autant d'acteurs financés par la recherche

Les difficultés de la recherche clinique Gestion du temps délicate en ces temps de T2A !! Besoin en compétences techniques Besoin de ne pas perdre de vue le bénéficiaire final le patient Besoin de bonnes articulations avec les équipes de soins, les autres équipes hospitalières, l’administration

Les perspectives Meilleur valorisation du travail de recherche pour les services en terme financier Financement plus transparent dans les hôpitaux et le services Équipe de recherche plus pérenne