Effets secondaires des antirétroviraux DIU Bujumbura, 14 novembre 2011 Sarah Mattioni, Paris Matthieu Revest, Rennes

Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI] Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage Peu de comprimés (2/j) Pas d’intolérance digestive Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies

Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2) Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation

Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3) Stavudine (d4T, zerit…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec d’autres ARV Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque majeur de neuropathie périphérique Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Très difficile à utiliser plusieurs années

Didanosine (ddI, videx…) Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4) Didanosine (ddI, videx…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque important de neuropathie périphérique Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas

Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5) Abacavir (ziagen…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées Inconvénients Risque de réaction d’hypersensibilité

L’analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1) Ténofovir (viread…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de l’hépatite B Inconvénients Interrogations sur la tolérance rénale à long terme

Nevirapine (viramune…) Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI] Nevirapine (viramune…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Posologie progressive Risque de réaction allergique cutanée Risque d’hépatite allergique grave

Toxicité cutanée Grade 1: érythème, prurit Grade 2: rash maculo-papuleux diffus Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives

Que faire en cas de toxicité Grade 1: poursuite traitement Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique) Grade 3: arrêt de l’ARV en cause en poursuivant les autres Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2) Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants

Les inhibiteurs de protéases (1) (IP) Nelfinavir (Viracept…) Avantages Ne se conserve pas au froid Inconvénients Multiplicité des comprimés 2 ou 3 prises par jour Diarrhées et autres troubles digestifs parfois persistant Marge thérapeutique faible…

Les inhibiteurs de protéases (2) Indinavir (Crixivan…) associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale importante Seulement une à deux gélules d’indinavir matin et soir avec une gélule de ritonavir matin et soir Inconvénients Conservation du norvir à une température < 25°C Coliques néphrétiques: nécessité de boire au mois 2 à 3 litres d’eau par jour Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

Les inhibiteurs de protéases (3) Kaletra (association lopinavir-ritonavir) Avantages Puissance antivirale très importante Inconvénients Conservation à une température < 25°C Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

Les inhibiteurs de protéases (3) Saquinavir associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale très importante Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

Les inhibiteurs de protéases (4) Amprénavir (agénérase…) et fos-amprénavir (Telzir…) associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale importante Peu de comprimés (fos-amprénavir) Inconvénients Beaucoup de gélules (amprénavir) Conservation à une température < 25°C (norvir) Troubles digestifs modérément fréquents: diarrhées Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

Les inhibiteurs de protéases (5) Dans un futur proche… Atazanavir associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Ictère clinique (sans gravité)

Les traitements antirétroviraux Troisième caractéristique Les traitements antirétroviraux peuvent être toxiques

Changement de corps (1) Gérard, 55 ans SIDA 1996 (pneumocystose) d4T, ddI, indinavir depuis 1997 efficace +++ reprise d ’une vie « normale » CD4: de 50 à 300/mm3 CV indétectable

Changement de corps (2) 2000 impression de « corps qui change » bosse de bison perte des contours des fesses veines des membres très apparente (fonte graisseuse)

Lipodystrophies (1) Modification de la répartition des graisses: impression de « corps qui change » Lipo atrophie: Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) Lipo hypertrophie bosse de bison accumulation de graisse abdominale

Lipodystrophies (2) Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif pas de critère prédictif dose-dépendance Traitements en cause: pas les non analogues nucléosidiques les analogues nucléosidiques :surtout d4T et ddI les IP ?

Lipodystrophies (3) Conduite-à-tenir Beaucoup de progrès à faire... Pas de traitement spécifique (autre que chirurgie, Tt cosmétique) Devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire Beaucoup de progrès à faire...

Un mauvais début (1) Mme R, 35 ans HIV +, OMS III CD4 = 250  3TC, AZT, nevirapine J25: fièvre, éruption, myalgies AST/ALT = 5N/4N

Un mauvais début (2) J33: Hépatite fulminante STOP 3TC, AZT, NVP Ictère Coma Hémorragies diffuses (TP = 10%) STOP 3TC, AZT, NVP J38: décès

Hépatotoxicité des antirétroviraux: surtout névirapine 15% avec la nevirapine (transaminases > 5 N) Plutôt immuno-allergique, car Corrélée à l’apparition d’un rash Précoce (< 8 semaines) Sans lien évident avec une hépatopathie préalable Pas toujours réversible (cas mortels) Plus fréquente si grossesse, si CD4 > 350

Un traitement qui fait mal (1) MR T, 57 ans, peintre Découverte tardive VIH+ CD4 = 50 CV = 100 000 copies Cachexie d4T, ddI, efavirenz bonne efficacité initiale (CD4 = 150 et CV < 200 à M3)

Un traitement qui fait mal (2) M6 échappement Mauvaise observance CD4 = 70; CV = 200 000 Ne travaille plus (ne sent plus son pinceau) Ne dort plus (douleurs électriques jambes) Clinique Abolition ROT Troubles sensitifs objectifs Amyotrophie

Neuropathies périphériques (1) Essentiellement les analogues nucléosidiques ddI d4T Favorisées par dénutrition neuropathie pré-existante autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

Neuropathies périphériques (2) Clinique Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois intenses, nocturnes) Décharges électriques, fourmis Abolition des réflexes ostéo-tendineux Traitement Interruption du (des) neurotoxique(s)

Un traitement qui ne passe pas (1) Mme Z, 25 ans diarrhée chronique cachexie anémie (Hb = 9 g/dl) CD4 = 250 AZT, 3TC, nelfinavir

Un traitement qui ne passe pas (2) J7: arrêt de traitement car diarrhée +++, vomissements traitement symptomatique inefficace Reprise AZT, 3TC, nevirapine à J14 M2: Hb = 6 g/dl; GB = 500/mm3

Troubles digestifs « mineurs » (1) Corrélés à l ’observance  et donc à l ’efficacité… Diarrhée, Nausées = les IP, surtout: nelfinavir (30%) Amprénavir (30%) lopinavir (30%)

Troubles digestifs « mineurs » (2) Parfois accessibles au traitement symptomatique lopéramide métoclopramide Les premières semaines, surtout:  penser à prévenir les patients, « qu’ils tiennent bon ! »

Les médicaments actuels Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques AZT (zidovudine), d4T (stavudine), 3TC (lamivudine), FTC (emtricitabine), ddI (didanosine), ABC (abacavir), TDF (ténofovir) Les non analogues nucléosidiques NVP (névirapine) et EFV (efavirenz) Les antiprotéases NFV (nelfinavir), LPV/r (Lopinavir-ritonavir) IDV (indinavir), APV (amprénavir), SQV (saquinavir), ATZ (atazanavir)

Le traitement idéal Efficacité Facilité de prise Charge virale indétectable à 6 mois Facilité de prise Peu de comprimés Peu de nombres de prises: une ou deux/j Peu d’effets secondaires Court terme, tolérance immédiate Long terme

Pour faciliter les prises Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés Triomune (d4T-3TC-NVP) 2 comprimés, 2 prises Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP) Atripla (TDF-FTC-EFV) Augmentation des durées d’action des molécules: administration possible en une seule prise par jour Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

Les effets secondaires : résumé Précoces (< 1 mois) Rash cutanés: surtout névirapine Hypersensibilité: uniquement abacavir Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Précoces et tardif Hépatites: surtout névirapine Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Pancréatites: surtout didanosine Coliques néphrétiques: uniquement indinavir Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV Tardifs Lipodystrophies: INTI, IP Acidoses lactiques: INTI Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

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Analogues nucléosidiques ART 42

Anti-reverse transcriptases non nucléosidiques 43

Inhibiteurs de protéase 44