Syndrome Coronarien Aigu ST- Quel traitement anti-thrombotique ? Martine Gilard CHRU Brest La Baule: 18 Juin 2011

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Plus de thrombose Moins de saignement Moins de thrombose Plus de saignement

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Traitement optimal Traitement actuel Risque thrombotique saignement

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anticoagulants

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM SCA ST- : Méta analyse HNF et HBPM versus Placebo Eikelboom J. Lancet 2000;355:1936–42

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM SCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF DC 1 mois DC ou IDM 1 mois Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- HNF et HBPM SCA ST- : Méta analyse HBPM versus HNF Saignements majeurs à 7 jours Petersen et al. JAMA 2004;292:89-96.

Plus de thrombose de cathéter Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anti Xa Fondaparinux OASIS 5 à 6 mois DC, IDM, ATC, Saignements majeurs Mortalité Plus de thrombose de cathéter OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anti Thrombine Bivalirudine ACUITY PCI à 30 jours Stone et al. Lancet 2007;369:907-19

UFH/Enox + IIb/IIIa better Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anti Thrombine Bivalirudine ACUITY PCI mortalité à 1 an Clopidogrel avant randomiation ou à la fin de la coro (n=3,429) 1.02 (0.69-1.50) Clopidogrel après coro ou 30’ post ATC (n=1,044) 1.14 (0.89-2.03) Clopidogrel après 30’ post ATC (n=519) 0.43 (0.17-1.11) No clopidogrel (n=88) 3.20 (0.34-31.1) Bivalirudin better UFH/Enox + IIb/IIIa better Stone et al. Lancet 2007;369:907-19

Nouveaux Anticoagulants Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Nouveaux Anticoagulants

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST-

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Steffel et al Eur Heart J 2011 Mars

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Mega et al Lancet 2009:374:29-38

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Mega et al Lancet 2009:374:29-38

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Saignements

Anticoagulants ESC recommandations Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Anticoagulants ESC recommandations Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Antiagrégants

Antiagrégants plaquettaires Inhibiteurs du P2Y12 Classe des Pyridines Thienopyridines Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor 22

Antiagrégants plaquettaires Inhibiteurs du P2Y12 Classe des Pyridines Thienopyridines Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor 23

Thiénopyridines Clopidogrel (2ème géneration) N S Cl O C H 3 N S Cl Ticlopidine (1ère géneration) Prasugrel (CS-747) (LY640315) (3ème géneration) N F O S C H 3 24

Métabolisme pré-hépatique Esterases ds sang Thiénopyridines N S O Cl CH3 C Pro-drogue N S C H 3 O F O O Prasugrel Clopidogrel Métabolisme pré-hépatique Esterases ds sang 85% N S O F N S O Cl CH3 C HOOC * HS OCH3 Métabolite actif Métabolisme hépatique Cytochrome P450 F 25

Thiénopyridines Etude de phase I 26

Thiénopyridines Brandt et al Am heart J 2007;153:66 27

Thiénopyridines Phase I: étude en cross-over et Volontaires sains Test d’agrégation plaquettaire (20 µM ADP) à 24h 100.0 Prasugrel 60 mg 80.0 60.0 Inhibition de l’ Aggregation plaquettaire (%) 40.0 20.0 Clopidogrel Répondeur* Clopidogrel Non-répondeur 0.0 N = 66 -20.0 Clopidogrel 300 mg 28

Etude de phase III Thiénopyridines TRITON-TIMI 38: 13 600 patients Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15 29

Thiénopyridines Critère primaire N=781 N=643 Jours 15 DC CV/ IDM / AVC Clopidogrel N=781 12.1 9.9 10 Prasugrel N=643 Endpoint (%) 138 évènements 5 HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 Jours 30 60 90 180 270 360 450 Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15 30

Décés cardiovasculaires Thiénopyridines Décés cardiovasculaires Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15 31

Saignements majeurs (sauf pontages) Thiénopyridines Saignements majeurs (sauf pontages) Wiviot et al N Engl J Med 2007;357:2001-15 32

Prasugrel> clopidogrel Thiénopyridines TRITON-TIMI 38 et IDM Suivi à 15 mois Saignements hors pontages Saignements totaux Saignements: Prasugrel> clopidogrel p = 0,0033 Montalescot et al Lancet 2009;373:723-31 33

Sous groupe des diabétiques n=3146 Thiénopyridines Sous groupe des diabétiques n=3146 2 4 6 8 10 12 14 16 18 30 60 90 180 270 360 450 Days Endpoint (%) 68 events DC cv / IDM / AVC Saignements majeurs hors pontages NNT = 46 17.0 12.2 Prasugrel Clopidogrel 2.6 2.5 34

Bénéfices: DC, IDM, AVC, Saignements majeurs Thiénopyridines Bénéfices: DC, IDM, AVC, Saignements majeurs OVERALL >=60 kg < 60 kg < 75 >=75 No Yes 0.5 1 2 Prior Stroke / TIA Age Wgt Risk (%) + 37 -16 -1 +3 -14 -13 Prasugrel Better Clopidogrel Better Pint = 0.006 Pint = 0.18 Pint = 0.36 Post-hoc analysis HR 35

Chez les patients ayant un SCA et devant bénéficier d’une ATC Thiénopyridines Prasugrel Chez les patients ayant un SCA et devant bénéficier d’une ATC Patient < 75 ans, > 60Kgs, sans ATCD AVC/AIT 36

Antiagrégants plaquettaires Inhibiteurs du P2Y12 Classe des Pyridines Thienopyridines Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor 37

Nouveaux antiagrégants Ticagrelor (AZD6140) Un inhibiteur,de la classe des Pyridines (CycloPentylTriazoloPyrimidine) HO HN OH O S F N 1er antagoniste oral reversible des recepteurs ADP P2Y12 Action directe via le recepteur P2Y12 receptor – Pas de metabolisme necessaire pour activité 38

Nouveaux antiagrégants DISPERSE 2 Etude double-aveugle, randomisée comparant Ticagrelor et clopidogrel Visite finale +7 j Randomisation Visite1 J 1 Visite 2 Visite 3 Visite 4 Follow-up 1mois 2mois 3mois AZD6140 90 mg /j AZD6140 180 mg /j Clopidogrel 75 mg /j SCA ST- <48 heures n = 334 n = 329 n = 327 50% des patients de chaque bras d’ AZD6140 arm recoivent une dose de 270 mg Dans le bras clopidogrel la dose de charge est de 300mg Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51 39

Nouveaux antiagrégants DISPERSE 2 Saignements à 1 mois et suivi 2 4 6 8 10 1 mois Saignement total (%) Suivi 12 9.6% 7.7% 8.0% 10.2% 9.2% AZD6140 90 mg/j N = 334 180 mg /j N = 323 Clopidogrel 75 mg /j N = 327 90 mg /j Saignements mineurs* Saignements majeurs Pas d’effet dose-response pour les saignements majeurs Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51 40

Nouveaux antiagrégants DISPERSE 2 Critère primaire: DC cv, IDM, AVC Aucune différence significative entre les 3 groupes Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51 41

Nouveaux antiagrégants SCA à moyen ou haut risque (SCA st+ st-, ATC, Tt medical, ou Pont) (N=18,000) ASA + Clopidogrel 300 mg /75 mg /j 600 mg si ATC ASA + Ticagrelor 180 mg /90 mg /j 12-mois (Min = 6 mo, Max = 12 mo, Moy = 11 mo) Critère primaire: DC cardiovasc/IDM/AVC Critères secondaires: DC cv, IDM, AVC, ATC DC cv, IDM, AVC, Ischemie sevère Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57 42

Nouveaux antiagrégants Critère primaire: DC cardiovasc, IDM, AVC Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57 43

Saignements majeurs (sauf pontage) Nouveaux antiagrégants Saignements majeurs (sauf pontage) Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361: 1045-57 44

Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51

Bellemain-Appaix et al J Am Coll Cardiol 2010;56:1542-51

Avant chirurgie à haut risque de saignement Durée de l’arrêt des pyridines avant chirurgie Clopidogrel: 5 jours Prasugrel: 7 jours Ticagrelor: 5 à 7 jours

Efficacité « Résistance » au clopidogrel Facteurs Cliniques Prescription Compliance Absorption Interaction SCA Facteurs Cellulaires P2Y12 efficacité P2Y12 nombre Dose de charge Efficacité dans le tps Facteurs Génétiques H2 haplotype P2Y12 CYP2C19 génotype Nb Pts 48

« Résistance » au clopidogrel IPP et clopidogrel OCLA: Oméprazole Clopidogrel Aspirine 140 patients double aveugle Results Omeprazole Placebo 20 40 60 80 100 NS p<0.0001 50 PRI (%) VASP PRI (%) à J1 VASP PRI (%) à J7 Gilard et al, JACC 2008;51:256-60 49

« Résistance » au clopidogrel IPP et clopidogrel Meta analyse: 11 études (46 037 pts) L’interaction des IPP est significative sur les risques cardiovasculaire, seulement chez les patients à haut risque Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43 50

Efficacité CYP2C19 et clopidogrel Evènements cardiovasculaires en fonction des variations génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) FAST- MI 2005 TRITON-TIMI 38 P=0.01 P=0.003 Collet et al Lancet 2009;24:309-17 Mega et al NEJM 2009;22:354-82 51

Efficacité CYP2C19 et clopidogrel Evènements cardiovasculaires en fonction des variations génétiques du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) 25 à 30% de la population Hulot et al J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43 52

Antiagrégants ESC recommandations Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Antiagrégants ESC recommandations Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Depending on approval and availability Direct comparaison between prasugrel and ticagrelor is not available Long term FU is awaited for both drugs Guidelines Eur Heart J 2010;31:2501-55

Les anti-thrombotiques dans le SCA ST- Conclusion Anticoagulants: éviter le mélange entre HBPM et HNF Arrêter les antithrombines après l’ATC Si fondaparinux: ajouter HNF si ATC Antiagrégants: Aspirine: dose de charge puis d’entretien ≤ 320 mg Clopidogrel: dose de charge à 600 mg puis 75 à 150 mg Prasugrel si SCA avec ATC sans ht risque hémorragique (Age < 75 ans, Poids > 60 Kgs, sans ATCD AVC et AIT)