Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Les inhibiteurs de l'intégrase Intégrase : enzyme virale, sans équivalent dans la cellule hôte Intégration de lADN proviral en 3 étapes : - formation de complexes ADN-intégrase - séparation de lADN double-brin, avec intervention de la RNase H - transfert des brins de lADN sur lADN cellulaire Plusieurs cibles potentielles : - inhibiteurs de la RNase H - inhibiteurs de l'intégrase, dépendants ou non de lADN Produits expérimentés : - dikétoacides : L , L : activité in vitro - tetraphényl arsenium catéchol, - complexe Y3, - shionogi aucun produit disponible in vivo à ce jour CROI D'après F. Bushman, La Jolla, USA,abstr. S1 et D.Hazuda, West Point, USA, abstr. S2 68
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux antirétroviraux en développement CROI D'après J. Eron, Chapel Hill, USA, abstr. S34 69
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Inhibiteurs de lentrée du virus Inhibition de la liaison au récepteur CD4 : - CD4-soluble : efficacité in vitro, non confirmée in vivo Inhibition de la présentation du virus à la cellule hôte : - inhibiteurs des récepteurs de chémokines : antagonistes CXCR4 (souches T-tropiques) = bicyclames (AMD 3100) antagonistes CCR5 (souches M-tropiques) = composé SCH-C, TAK799, PR0 140 Inhibition de la fusion à la membrane cellulaire : - peptide T20 : efficacité clinique, études en phase II/III - peptide T1249 : études en phase I CROI D'après R.Schooley, Denver, USA, abstr. S19; E.DeClerq, Liège, Belgique, abstr. S18; B.Baroudy, Kenilworth, USA, abstr. S17 70
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Inhibiteurs de la fusion Peptide T20 voie sous-cutanée, en 2 injections par jour ; t1/2 2 heures synergie avec les autres inhibiteurs de l'entrée = AMD 3100 antigénique chez le primate, reconnu par Ac anti-gp41, sans conséquences cliniques ni pharmacologiques études de phase I/II : - effet dose/réponse ; doses retenues en clinique : 50 à 100 mg s.c. x 2/j - Les résultats immuno-virologiques observés avec le T20 sont tout à fait encourageants - bonne tolérance (induration/érythème au point d'injection) médicament prometteur, y compris chez les patients prétraités en échec, efficacité intrinsèque confirmée, bonne tolérance, en administration sous-cutanée 2 fois/j CROI D'après C. Tremblay, Durham, USA, abstr. 502, B. DiMassimo, Boston, USA,abstr. 500 S. Hopkins, Durham, USA, abstr. S16 71
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux inhibiteurs nucléosidiques DAPD Dioxolane guanosine, métabolite actif = DXG t1/2 DXG = 7 heures Effet antiviral du DXG conservé sur souches ZDV-R, 3TC-R, RT-MDR hypersensibilité pour les souches mutées K103N sur la RT Etude de phase I/II à doses croissantes, 25 à 300 mg x 2/j, 28 patients naïfs: - effet dose/réponse : CV = -1,5 log à J15 à 600 mg/j - effets secondaires mineurs : troubles digestifs grade 2 : 2/29 - CPK : 5; amylase : 1; neutropénie : 4 études en cours à posologie plus élevée et en 1 prise/jour + études sur souches résistantes à d'autres INTI CROI D'après L. Wang, Durham, USA, abstr. 103; D.Richman, San Diego, USA, abstr. 668 actualisé 72
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Etude ouverte sur 24 semaines 40 patients naïfs d'antirétroviraux, CV médiane = 4,78 log, CD4 = 373/mm 3 Traitement : [FTC 200 mg + ddI : 400 mg + EFV : 600 mg] x1/j Effets secondaires : - " neurosensoriels " 73% Grade 2 Grades digestifs 45% CPK rash cutané 10% triglycérides 3 2 transaminases 0 1 Un seul arrêt de traitement pour troubles digestifs attribués à la ddI Résultats en intention de traiter à S24 : - charge virale : -3,4 log- CD4 : + 151/mm 3 - % patients :- avec CV < 400 = 98% - avec CV < 50 = 93% Combinaison efficace à court terme, en une prise par jour Tolérance bonne (1 arrêt/40 pour effets secondaires, à 6 mois) MONTANA Etude pilote FTC + ddI + efavirenz (EFV) : une prise par jour CROI D'après J.M.Molina, Paris, France, abstr. 518, actualisé 73
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux INNTI Données pharmacologiques Emivirine (MKC442 ou EMV) : - associée à ZDV : AUC (ZDV)x 40% : pas dajustement de posologie - associée à IDV : AUC (IDV) x 74,5% ; AUC (EMV) x 88,5% : association EMV/IDV à éviter Capravirine (AG 1549) : - activité sur souches sauvages et mutées (K103N) - métabolisée par CYP3A4, concentrations x 2 en association avec antiprotéases (nelfinavir) - effets secondaires = nausées ( 29%), diarrhée ( 30%) pas de rash sur 40 patients traités 28 jours CROI D'après M.Blum, Durham, USA, abstr. 84, M.Jacobs, San Francisco, USA, abstr. 83, J.Eron, Chapel Hill,USA, S34 actualisé 74
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Nouveaux inhibiteurs de la protéase Tipranavir (TPV) IC 90 = 100 nM ; activité conservée sur souches résistantes aux autres IP Substrat et inducteur du CYP3A : double interaction avec ritonavir : TPV, RTV Etude randomisée, ouverte, de phase II, de 14 jours, chez 31 patients naïfs, CV = 5,02 log, CD4=291/mm 3, randomisée en 3 bras : TPV (1200 x 2), TPV (300 x 2) + RTV (200 x 2), TPV (1200 x 2) + RTV (200 x 2) Effets secondaires : diarrhée transitoire (< 5 jours) = 52 % ALAT = 1 dans le groupe 3 intérêt pharmacocinétique et virologique de l'association RTV + tipranavir, sans augmentation des effets secondaires graves à court terme CROI D'après Y.Wang, Kalamazoo, USA, abstr. 673 actualisé 75
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Switch chez des patients en succès virologique (ACTG5025) 202 patients traités depuis >6 mois par AZT (ou d4T)+3TC+IDV, avec CV 200/mm3 Randomisation en 3 bras : d4T+ddI+IDV+hydroxyurée(600mgx2/j), d4T+ddI+IDV ou poursuite AZT+3TC+IDV Analyse après suivi médian de 31 semaines absence defficacité du switch avec ddI+HU, avec surcroît de toxicité CROI D'après D.Havlir, Bethesda, USA, abstr. 456 actualisé 76
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Associations d'INNTI: données pharmacocinétiques Etude DONUT : 12 patients traités par efavirenz 600 mg/jour. Ajout de névirapine 200 puis 400 pendant 28 jours diminution de 22% de lAUC-EFV et 36% de la Cmin-EFV pas de modification des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine Etude association efavirenz 600 mg/j + emivirine 750 mg x 2/j pendant 24 semaines chez 11 patients lourdement prétraités par INTI+2IP ; CD4 : 212/mm 3, CV : 4,6 log : - 4 arrêts prématurés = 1 échec virologique, 3 effets secondaires (dont 2 rashs) - 5 patients suivis 24 semaines = 2 rebonds avant S24, 3 succès virologiques avec CD4 : +280/mm 3 augmentation des concentrations de l'émivirine : AUC+59%, Cmin+99% diminution des concentrations de l'efavirenz : Cmin-33% CROI D'après A.Veldkamp, Amsterdam, Pays-Bas, abstr. 80 actualisé, C.Hicks, Durham, USA, abstr. 670 actualisé 77
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Interactions efavirenz et inhibiteurs de protéase Base rationnelle: l'efavirenz diminue les paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir et du saquinavir Efavirenz (EFV) et amprenavir (APV) Etude ouverte: 19 patients VIH+ sont traités par APV 1200 mg x 2/j + EFV 600 mg/j et - soit nelfinavir (NFV) 1250 mg x 2/j (n = 6) - soit ritonavir (RTV) 2 x 200 mg/j (n = 4) ou 2 x 500 mg/j (n = 9) l'addition de RTV ou de NFV augmente l'aire sous la courbe et la concentration minimale d'APV Efavirenz (EFV) et saquinavir (SQV-SGC) Etude ouverte: 4 patients VIH+ sont traités par SQV capsules molles 400 mg x 2/j + RTV 400 mg x 2/j + EFV 600 mg/j l'aire sous la courbe du SQV n'est pas affectée par l'EFV lorsque du RTV est coadministré CROI D'après S. Piscitelli, Bethesda, USA, abstr. 78 actualisé; C.W. Hendrix, Baltimore, USA, abstr. 79 actualisé 78
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Stratégies d'interruption thérapeutique programmée (ITP) (1) 2 situations différentes avec 2 objectifs distincts ITP pour favoriser une repopulation par du virus sauvage chez des patients en échec virologique : - réversion vers un virus sauvage chez 26/39 patients - réversion associée à une meilleure réponse virologique à court terme - mais ITP associée à CV et chute substantielle des CD4 ITP pour stimuler limmunité spécifique chez des patients avec bon contrôle virologique : - rebond de la CV quasi constant, avec retour au niveau initial - rebond viral associé à une activation cellulaire - augmentation variable, mais peut-être courte, des réponses spécifiques CD4+ et CD8+ - rebond CV inconstamment retardé, même après la 2 e ou 3 e ITP CROI D'après D. Kuritzkes,Denver, USA, abstr. L7 79
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Stratégies d'interruption thérapeutique programmée (ITP) (2) Interruptions chez des patients en succès thérapeutique avec CV contrôlée et CD4 élevés Deux études (n = 12, abstr. 349), (n = 25, abstr. 354) Objectif : évaluer lévolution de la CV après un arrêt de traitement chez des patients avec une CV contrôlée Résultat - Rebond de CV quasi constant entre 8 et 21 jours (abstr. 349, 354) - Retard au rebond de CV rarement observé et peu important (abstr. 354) - Réponses spécifiques CD4+ et CD8+ inconstamment notées voire absentes (abstr. 354) CROI D'après H.Hatano, Bethesda,USA,349 ; L.Ruiz, Barcelone, Espagne,354 ; 80
Nouvelles perspectives thérapeutiques La Lettre de l Infectiologue Stratégies d'interruption thérapeutique programmée (ITP) (3) Etude SITT 103 patients traités INNTI naïfs, jamais en échec, avec CV 300/mm 3 ITP de 2 semaines, traitement repris pendant 8 semaines, puis nouvelle ITP : x 4 cycles médiane CD4 avant HAART : 387/mm 3 (1-1035) ; lors ITP : 740/mm 3 médiane durée HAART : 24 mois (8-44) ; durée CV < 50 : 21 mois (6-38) A la première ITP : rebond constant de la CV; médiane = 685 copies/ml à S2 75 patients évalués à S9 : 64 patients avec CV < 50 2 e ITP 11patients avec CV > 50 tous < 50 à S20 A la deuxième ITP : rebond identique de la CV Augmentation des réponses spécifiques CD4 au-delà de S5: - ELISPOT+ 13/13 - index de stimulation 9/19 CROI D'après C.Fagard, Genève, Suisse, abstr.458 actualisé 81