La méta-analyse des essais thérapeutiques Service de Biostatistiques Service de Pharmacologie Clinique - EA 643 La méta-analyse des essais thérapeutiques Michel Cucherat mcu@upcl.univ-lyon1.fr www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycops

But et principes

Problématique : multiplicité de l'information Essai 1 Essai 5 Essai 3 Essai 2 Essai 4 Conclusion pour la pratique Synthèse Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Exemple introductif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Résultats concluants - non concluants Essais concluants différence significative en faveur de l'effet du traitement mais risque alpha Essais non concluants différence non significative ne donnent pas d'argument en faveur de l'effet du traitement deux origines absence d’effet du traitement manque de puissance Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Au total ? Résultats apparemment discordants 1 résultats significatifs 5 résultats non significatifs Il est possible de faire deux conclusions opposées au total, ces résultats sont en faveur de l'efficacité du traitement au total, ces résultats ne sont pas en faveur de l'efficacité du traitement Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Conclusion en faveur de l'efficacité S'appuie sur les résultats significatifs un seul, mais essai parmi les deux plus grands Les résultats non significatifs sont expliqués par un manque de puissance Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Conclusion en défaveur de l'efficacité La majorité des essais sont non significatifs Un seul essai est significatif rejeté en argumentant le risque alpha probabilité de 5% que le résultat soit dû au hasard Non prise en compte du manque de puissance des essais non significatifs Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Solution - 1 Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des résultats des essai Calcul d'un effet traitement commun à partir des données de chaque essai Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques Méta-analyse méthodologie rigoureuse : reproductible méthode statistique : quantification de l'effet traitement Revue de la littérature pas de méthode, subjectif correspond parfois à une simple opinion argumentée discursif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Fréquence de citation en fonction des résultats Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992 Nombre de citations par an résultats favorable (n=14) 40 résultats non favorables (n=10) 7.4 résultats favorable dans une grande revue (n=8) 61 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Fréquence de citation en fonction des résultats (2) 2 essais publié dans le JAMA Fréquence de citation dans les années suivant la publication 1er 2ème 3éme 4éme LRC, favorable 109 121 202 180 Miettinen, non favorable 6 5 3 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats Solution - 2 Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats Prise en compte de tous les essais quelle que soit la nature de leur résultat Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

MA = GIGO Garbage in Garbage out Méta-analyse essais biaisés méta-analyse biaisée Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

GIGO conséquence 1 La méta-analyse n'est pas une méthode magique elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe p.e. : La méta-analyse d'études d'observation a la valeur des études d'observation Études potentiellement biaisées MA potentiellement biaisée Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

GIGO conséquence 2 Une ou des études biaisées biaisent le résultat de la méta-analyse Effet tampon de la MA: résultat de la MA moins biaisé que celui des essais biaisés détection par les outils de recherche de l'hétérogénéité Décision prise en fonction de la MA est moins erronée que celle prise uniquement en fonction de/des essais biaisés Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Solution - 3 La prise en compte d'essais biaisés qui faussent le résultat de la synthèse Sélection des essais dont la qualité méthodologique garantit suffisamment l'absence de biais Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Différence significative Différence non-significative Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Biais de publication Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5% Essais réalisés Essais publiés E. positifs 5 5 E. négatifs 95 0 Méta-analyse positive Méta-analyse négative ! Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Biais de publication (2) Influence de la significativité des résultats sur la publication Easterbrook et al., Lancet 1991 285 études soumises au comité d'éthique d'Oxford Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Biais de publication évaluation Évaluation de l'influence de la signification des résultats sur l'acceptation d'un manuscrit Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Solution - 4 Biais de publication lié à la non publication des résultats négatifs Recherche exhaustive des essais publiées et non publiés Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Problèmes liés à la synthèse de l'information Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des essais Sélection des essais Pollution par les études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux Sens d'un résultat global, agrégatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Difficultés Danger = regrouper des informations différentes patients différents traitements différents des critères différents des essais de qualité différente mélanger des pommes et des oranges La synthèse de l’information a-t-elle un sens ? Solution : question précise Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Opposition pragmatique - explicatif Critères larges Critères précis Effet de la baisse du cholestérol Effet des statines Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Sens d'un résultat global Formulation d'une question Solution - 5 Sens d'un résultat global Formulation d'une question Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Solutions apportées par la MA Synthèse répondant à une question précise Exhaustive arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée prise en compte des problèmes statistiques meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de l’information disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Apports de la méta-analyse par rapport à un seul essai Synthèse de l'information Réduction de la quantité d'information Clarification des situations contradictoires Peser les arguments en faveur ou en défaveur de l'effet du traitement Meilleure précision dans l'estimation de la taille de l'effet Gain en puissance Représentativité accrue Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Les mesures de l'effet traitement

Mesure de l'effet traitement Quantification de la taille de l'effet du traitement Quantité d'effet mesurée par des indices d'efficacité Indices (critères binaires / critères continus) risque relatif odds ratio différence des risques nombre de sujet nécessaire de traiter "effect size" Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Mesure de l'effet traitement : Critères binaires Les plus utilisés Fréquence de survenu (risque) d'un événement dans de groupe contrôle R0 dans le groupe traité R1 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Données nécessaires Données résumées (tabulées) pour chaque essais, une table 2x2 par critère Critère 1 Événement présent Événement absent effectif Groupe traité -- contrôle Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Risque Relatif RR = RT / RC Ev. Effectif Risque Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25 Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32 RR = 0.25 / 0.32 = 0.79 Réduction Relative de Risque RRR = 1 - 0.79 = 21% Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Risque relatif, interprétation RR < 1 (RT < RC) le traitement réduit la fréquence de l'événement effet bénéfique RR > 1 (RT > RC) le traitement augmente la fréquence de l'événement effet délétère RR = 1 (RT = RC) le traitement est sans effet Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Odds ratio Ev. Effectif Risque Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25 Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32 OR = (0.25/(1-0.25) /( 0.32/(1-0.32)) = 0.71 L'odds ratio est une approximation du risque relatif Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Relation entre RR et OR L’OR n’est proche du RR que si le risque de base est faible (<0.4) 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Risque de base dans le groupe contrôle Odds-ratio RR=0.8 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Mesure de l'effet : Différence des risques DR = RT - RC Ev. Effectif Risque Grp T 45 180 45 / 180 = 0.25 Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32 DR = 0.25 - 0.32 = -0.07 = -7% Absence d’effet DR = 0 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Mesure de l’effet Nombre nécessaire de traiter NNT NNT = Nb de patients nécessaire de traiter pour éviter UN événement NNT = 1 / DR 1 / 0.07 = 14 Intérêts signification «clinique» Limites personnalise trop le bénéfice calcul de l’intervalle de confiance Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

NNT erreurs d’interprétation 14 sujets à traiter pour éviter 1 événements sur 14 patients un seul bénéficie du traitement NNT = Nombre moyen tous les patients bénéficient un peu du traitement en moyenne cela équivaut à un événement évité pour NNT patients traiter Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Exercice d'application (1) 4S : statine, prévention secondaire n = 2223 + 2221 11,5% vs 8,2% 4,9 ans WOSCOPS : statine, prévention primaire n = 3293 + 3302 4,1% vs 3,2% 5,4 ans ISIS 2 : fibrinolyse, IDM n = 8595 + 8592 12,0% vs 9,2% 5 sem. Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Exercice d'application (2) RR DR NNT 4S 0.71 3.3% 30 WOSCOPS 0.78 0.9% 112 ISIS 2 0.77 2.8% 36 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Relation RR DR R0=50% R1=25% RR=0.5 DR=25% Avant même de réaliser la méta-analyse, se pose le problème du choix du modèle d'effet Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Bénéfice absolu - relative Différence de risque Santé publique Conséquence du traitement Bénéfice relatif Risque relatif Explication Efficacité du médicament Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Pertinence clinique pertinence clinique <> signification statistique dépends du risque de base (naturel) importance de l’intervalle de confiance RR = 0.70 [0.42; 0.98] RR = 0.70 [0.65; 0.75] Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Principe général

Hypothèse de base Effet observé dans un essai = part fixe commune à tous les essais + part spécifique à chaque essai But de la méta-analyse : estimer la part fixe commune effet traitement commun, global intervalle de confiance test statistique Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Principe du regroupement Essai n0 Ev0 n1 Ev1 1.04 1.05 RR A 240 13 160 9 B 200 7 300 11 Total 440 20 460 0.96 Paradoxe de Simpson Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Simpson's paradox Essai 1 : risque de 30% avec les 2 traitements n ev Trt1 60 18 Trt 2 120 36 OR=1 Essai 2 : risque de 70% Trt1 120 84 Trt 2 60 42 OR=1 Total 1+2 Trt1 180 102 Trt 2 180 78 OR=0.58 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Principe fondamental de la méta-analyse Ne pas regrouper les patients car les sujets ne sont pas comparables d'un essai à l'autre Regrouper les estimations de l'effet traitement en faisant l'hypothèse que le traitement a le même effet dans tous les essais hypothèse d'homogénéité Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Résultats statistiques Effet traitement commun moyenne pondérée par l'inverse de la variance plus un essai est précis, plus sa contribution est forte si un essai est prépondérant il masque complément les autres essais intervalle de confiance Test de l'existence de l'effet traitement test d’association Test de l'hypothèse d'homogénéité test d’hétérogénéité Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Graphique de méta-analyse Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Essai 5 Global OR 0.5 1 1.5 2 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Homogénéité - Hétérogénéité il existe une partie fixe commune Hétérogénéité au moins un essai n'a pas une partie fixe identique à celle des autres essais Test d'hétérogénéité peu puissant En cas d'hétérogénéité le regroupement n'est plus licite avec les techniques simples Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Hétérogénéité - graphique Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Global 0.5 1 1.5 2 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Homogénéité - graphique Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Global 0.5 1 1.5 2 Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Deux types d’hétérogénéité Hétérogénéité des caractéristiques des essais patients traitements etc.. hétérogénéité statistique des résultats taille de l’effet obtenu différente d’un essai à l’autre Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Statut de l'hétérogénéité Nuisance utilisation d'un modèle aléatoire hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne) Informative recherche des sources de l'hétérogénéité "explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des études témoin de l'existence d'interactions modèle d'effet, méta-régression Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Méta-analyse non significative Problème identique à celui d'un essai non significatif Calcul de la puissance à posteriori Absence réelle d'effet Résultat non significatif ? Manque de puissance Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Intervalles de confiance P<0.05 NS 0.5 1 1.5 2 RR Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Méta-analyse non significative (2) Analyse de l’intervalle de confiance pertinence clinique ? RR = 0.98 [0.96; 1.02] RR = 0.98 [0.45; 1.60] Méta analyse sur l’équivalence Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Méthodologie

Estimation par la MA Vrai effet traitement Erreur aléatoire = + + Biais Erreur aléatoire réduite par le nombre d'essais "effet mécanique" Biais, erreur systématique dépends de la qualité des essais regroupés réduite par la rigueur méthodologique de la méta-analyse effet des essais biaisés tamponné par les autres essais Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Méthodologie But : Eviter les biais Moyen : Définition d'un protocole défini a priori éviter les choix arbitraires dépendants des résultats Deux axes : Recherche exhaustive des essais éviter le biais de publication Sélection rigoureuse des essais éviter la pollution de la MA Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Recherche des essais Exhaustive pour éviter le biais de publication Essais publiés et non publiés Les recherches informatiques ne sont pas exhaustives Combinaison de plusieurs sources d'informations Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Performances des recherches informatiques Source Thème Sensibilité Dickersin et al. 1985 Hyperbilirunémie néonatale 28/88 (32%) Dickersin et al. 1985 Hémorragie intracerebrale 19/29 (88%) Poynard & Conn, 1985 Maladies hépato- biliaires 107/208 (51%) Bernstein, 1988 Maladies hépato- biliaires 155/195 (80%) Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Limites de MEDLINE MEDLINE ne couvre pas l’ensemble des revues biomédicales 3600 revues indéxées / 12 à 13 000 construite pour répondre aux besoins des USA Indexation des essais mot clé Randomized Controlled Trials en 1990 publication type Randomized controlled trial en 1992 Apport de la Collaboration Cochrane reindexation retrospective au niveau du PT les stratégies complexes peuvent être remplacées par PT = RCT ou CCT Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Recherches des essais Bases bibliographiques informatisées MEDLINE EMBASE BIOSIS, PASCAL, LILACS spécialisées : PsyLit, CancerLit. Bibliographie des articles déjà trouvés, références des références (effet boule de neige) Registre d'essais de la Cochrane Abstracts des congrès (CD ROM) Recherche manuelle Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Recherche des essais non publiés Contact direct promoteurs potentiels investigateurs potentiels experts du domaine Registres prospectifs d'essais Registre littérature grise Registre "Amestie" : BMJ, Lancet, JAMA, N Engl J Med www.trialscentral.org www.controlled-trials.com Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Sélection des essais Critères fixés a priori protocole pour éviter de sélectionner les essais en fonction de leurs résultats But Eliminer les essais qui ne permettent pas de répondre à la question posée Eliminer les essais potentiellement biaisés Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Sélection des essais (2) Qualité méthodologique grilles de score difficultés +++ plusieurs échelles fixation du seuil absence de validation Critères simples allocation aléatoire des traitements aveugle taux de perdu de vue Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Sélection des essais (3) 3 classes Bonne qualité ð inclusion Qualité moyenne ð analyse de sensibilité Moyenne qualité ð exclusion Analyse de sensibilité analyse : bonne qualité analyse : bonne + moyenne qualité comparaison des résultats Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Réalisation d'une MA - étapes (1) Définir l'objectif maladie, type de patients, type de traitement, critères de jugement Établir la liste des critères de sélection/exclusion protocole Rechercher les essais publiés et non publiés Sélectionner les essais Recueillir et synthétiser les caractéristiques des essais confirmation auprès des investigateurs Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Réalisation d'une MA - étapes (2) Estimer l'effet du traitement commun Faire les analyses de sensibilité Réaliser les analyses en sous groupes prévues a priori Rechercher les causes de l'hétérogénéité Publication Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Lecture critique

Utilisation Augmenter la puissance statistique Améliorer la précision de l'estimation de la taille de l'effet Lever le doute en cas de résultats discordants Tester et augmenter la généralisabilité d'un résultat Expliquer la variabilité des résultats Réaliser des analyses en sous groupes Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Utilisation (2) Mettre en perspective un essai par rapport aux autres Constater un manque de données fiables Répondre à une question non initialement posée par les essais Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Rapport de méta-analyse Une question clairement formulée justification des essais inclus La stratégie de recherche justification de l’exhaustivité succès dans la recherche des essais non publiés Les critères de sélection des essais méthodologie caractéristiques des essais : adéquation à la question posée Liste des essais exclus et la raison de l’exclusion Justification de la méthode statistique Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Rapport méta-analyse (2) Résultats pour chaque critère le nb d’essais disponibles analyses de sensibilité Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Lecture critique 1) Les objectifs de la meta-analyse sont-ils clairement définis ? 2) Les critères utilisés pour sélectionner les essais sont- ils corrects ? 3) Est-il improbable que des études aient été oubliées ? 4) La qualité méthodologique des essais inclus a-t-elle été évaluée ? Est-il possible que des essais inclus soient potentiellement biaisés 5) Les résultats des essais inclus sont-ils homogènes ? 7) Est-ce que tous les critères de jugement importants ont été étudiés ? Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Lecture critique - 2 6) L'analyse statistique a-t-elle été réalisée correctement ? La stabilité des résultats a-t-elle été éprouvée par des analyses de sensibilité ? 8) Les conclusions sont-elles en rapport avec les résultats ? 9) Les recommandations faites prennent-elles en compte le niveau de preuve atteinte par la méta-analyse ? Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Représentativité Pertinence / représentativité des traitements étudiés : ces traitements sont-ils toujours utilisés actuellement ? ont-ils été utilisés correctement (dose et schéma d’administration corrects) ? Pertinence / représentativité des critères de jugement : ces critères sont-ils des critères cliniques ou simplement des critères intermédiaires ? La définition et/ou la méthode de recueil du critère est-elle satisfaisante ? Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Représentativité - 2 Pertinence / représentativité des patients : les patients inclus dans les essais sont-ils représentatifs des patients rencontrés dans la réalité ou sont-ils hyper sélectionnés et donc non représentatifs ? Les critères diagnostiques sont-ils ceux utilisés actuellement Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

Taille de l'effet L'adéquation de la mesure : Parmi les différentes mesures possibles (risque relatif, différence des risques, nombre de sujets à traiter, etc.) celle utilisée est-elle la plus adaptée ? Si un odds ratio est utilisé, le risque de base est-il suffisamment faible (<30%) ? La précision de l'estimation : l’intervalle de confiance est-il étroit ou large, suffisamment éloigné de la valeur de non-effet pour garantir dans le pire des cas un bénéfice encore suffisamment important ? La valeur de la taille de l'effet est-elle pertinente cliniquement ? Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon