Risques d’erreur statistique et test statistique

Origine de la problématique

Fluctuations aléatoires Échantillon 1 48% Échantillon 2 52% Échantillon 3 50% Échantillon 4 45% Obtenir pile à pile ou face (Probabilité = 50%)

Fluctuations aléatoires Échantillon 1 9% Échantillon 2 12% Échantillon 3 16% Échantillon 4 26% Même type de patients (Probabilité d'AVC = 12%)

Fluctuations aléatoires d'échantillonnage Fortes pour des effectifs petits et moyens Faibles pour des grands effectifs Jamais nulles

Conséquences pour la comparaison de 2 échantillons les proportions observées dans 2 échantillons peuvent être différentes uniquement du fait du hasard même si dans ces 2 échantillons la vraie probabilité était la même les FAE sont susceptibles de fausser les comparaisons

Conséquences des fluctuations Effet du traitement = 0 Vrai risque = 10% Vrai risque = 10% Groupe T+ Groupe T- Risque observé = 6% Risque observé = 12% Différence observée = -6%

Problématique des comparaisons Quand on ignore la réalité, la différence observée de -6% est-elle ? une manifestation des fluctuations aléatoires, donc due uniquement au hasard la traduction d’une réelle différence entre les deux groupes, donc d’un effet non nul du traitement Comment départager ces 2 possibilités ? Solution : test statistique .

But des comparaisons Quel est le but des comparaisons ? Grp T Conclure à l'existence d'une différence Décider d'utiliser le nouveau traitement diff -6% Grp C La conclusion doit être conforme à la réalité mais elle se base uniquement sur l’observé

Effets des fluctuations dans une comparaison Le hasard peut faire apparaître une différence qui n'existe pas en réalité Inversement, le hasard peut réduire une différence qui existe réellement donc 2 façons de fausser la conclusion

Risques d’erreur statistique

Risques de conclusions erronées Deux risques d'erreur Risque alpha Risque bêta Erreurs statistiques dues uniquement au hasard

Erreur statistique alpha Conclure à l'existence d'une différence qui n'existe pas en réalité : faux positif Échantillon 1 7.5% Différence non réelle Vrai valeur 12% Échantillon 2 15%

Erreur statistique bêta Ne pas conclure à une différence qui existe pourtant en réalité : faux négatif Vrai valeur 12% Échantillon 1 15% Fausse absence de différence Vrai valeur 19% Échantillon 2 15%

Risques d'erreur statistiques Risque alpha : risque de conclure à une différence qui n’existe pas Risque bêta : risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement Puissance : 1 - bêta : probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement

Application à l’essai thérapeutique Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Erreur bêta Erreur alpha Conclusion Différence Pas de différence Différence Erreur bêta Réalité Pas de différence Erreur alpha

Tests statistiques Outils d'aide à la décision Principe conclure à une différence que si le risque de faire une erreur (de première espèce) est faible Quantification du risque d'erreur alpha à partir des données disponibles (Risque de commettre une erreur alpha = risque alpha)

Principe général p1 = 7% p0 = 13% Quelle est la probabilité de commettre une erreur si je conclus à partir de ces données à l'existence d'une réelle différence p0 = 13% Probabilité faible Probabilité forte Conclusion Pas de conclusion Conclure à l'existence d'une différence que si le risque de faire une conclusion erronée est faible

Démarche du test statistique Calcul de la probabilité p p : probabilité que "la différence observée soit due uniquement au hasard" p représente le risque de faire une conclusion erronée si l'on décidait de conclure p est une quantification du risque alpha On ne conclut que si ce risque d'erreur est suffisamment petit

Seuil de risque Seuil de risque de conclusion erronée acceptable seuil de risque alpha = 5% p < 5% on prend le risque de conclure p > 5% on ne conclut pas < ou  ?

Signification statistique Différence significative p<0.05 Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence non significative p>0.05 La probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence observée Test Seuil de signification statistique

Le test statistique est un moyen qui autorise à conclure à l'existence d'une différence que si le risque de commettre une erreur est faible Risque d'erreur faible = 5% (en général) seuil de décision Contrôle du risque alpha mais le risque d'erreurs alpha persiste 100 essais avec un traitement sans efficacité conclusion à tort à l'efficacité dans 5 essais

Réalisation du test Calcul à partir des données de la probabilité de commettre une erreur alpha = p p<5%  conclusion à l'existence de la différence parce que le risque de faire une conclusion fausse est faible p1 = 7% p = 0.04 p0 = 13% p>5%  impossible de conclure à l'existence d'une différence car si on concluait à une différence, le risque d'erreur serait trop fort p1 = 20% p = 0.25 p0 = 17%

P < 0.05 En concluant à l'efficacité, on prend un risque de 5% de faire une conclusion erronée 5% est un risque d'erreur élevé en pratique 2 essais significatifs risque = 5% * 5% = 2.5/1000

Disparition du risque d'erreur bêta Le risque bêta est incalculable Impossible de quantifier le risque d'erreur quand on fait une conclusion d'absence de différence il est donc impossible de faire ce type de conclusion les tests permettent seulement de conclure à l'existence d'une différence en cas de différence non signification impossible de conclure et ne permet surtout pas de conclure à l'absence de différence vu que le risque d'erreur est inconnu "l'absence de preuve n'est pas la preuve de l'absence"

Différence non significative Absence réelle d'effet Impossible de conclure Ne pas conclure à l’absence de différence «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence» Résultat non significatif ? Manque de puissance

OBJECTIF : Evaluer l’efficacité d’une injection unique de tobramycine (T) chez des patientes traitées pour une pyélonéphrite aiguë noncompliquée par de la ciprofloxacine (CIP) (500 mg 2 fois par jour per os). RÉSULTATS : Cent dix huit patientes ont été inclues, 60 dans le groupe tobramycine et 58 dans le groupe placebo. E. coli a été isolé de façon prédominante et tous les germes isolés étaient sensibles à la ciprofloxacine RÉSULTATS : Cent dix huit patientes ont été inclues, 60 dans le groupe tobramycine et 58 dans le groupe placebo. E. coli a été isolé de façon prédominante et tous les germes isolés étaient sensibles à la ciprofloxacine et à la tobramycine. Deux échecs sont survenus dans le groupe CIP + T et 4 dans le groupe CIP + P (non significatif). CONCLUSION : L’administration d’une dose de tobramycine n’améliore aucun paramètre clinique dans le traitement des pyélonéphrites aiguës non compliquées traitées par de la ciprofloxacine par voie orale.

Dualité entre test et intervalle de confiance

définition des IC Intervalle qui a 95% de chance de contenir la vraie valeur il est raisonnable de parier que la vraie valeur est dans l'intervalle (prob de 95%) il est peu probable (prob 5%) que la vraie valeur soit > à bs ou que la vraie valeur soit < à bi il est donc peu raisonnable de parier que la vraie valeur soit à l'extérieur de l'IC

Intervalle de confiance Différence = -6% IC 95% = [-8%;-4%] L’intervalle [-8%;-4%] à 95% de chance de contenir la vraie valeur de la différence reflète l'incertitude de l'estimation Il n'est pas possible d'exclure que le vrai effet ne soit que de -4% situation la pire efficacité plus faible que les -6% de l'estimation ponctuelle

Ensemble des valeurs non statistiquement différentes du résultats Résultat observé NS p<0.05 IC 95%

Relation entre IC et test IC d’une différence n'incluant pas 0 [-10% ; -4%] la probabilité d’avoir ce type d’intervalle si la vraie valeur est zero est <=5% donc il est possible de conclure à une différence non nulle car le risque d’erreur alpha est <=5% = différence significative (au seuil de 5%) IC de la différence des risques incluant 0 [-20% ; 20%] = différence non significative

-5% [-10%,-2%] P<0.05 -2% [-9%;+2%] NS Différence

Pertinence clinique Signification statistique  pertinence clinique Réduction de mortalité de 25% à 12%, p<0.05 réduction statistiquement significative pertinente cliniquement Réduction de mortalité de 2.3% à 2.1%, p<0.05 peu pertinente cliniquement

Présentation théorique

Théorie des tests d'hypothèses Hypothèse nulle H0 : p1 - p0 = 0 (p1 = p0) (le traitement n'a pas d'effet) Hypothèse alternative H1 : p1 - p0  0 (p1  p0) (le traitement à un effet) Test statistique = retenir une de ces 2 hypothèses en fonction des données recueillies

Risques d'erreur alpha et bêta  = Prob[ accepter H1 alors que H0 est vraie ]  = Prob[ accepter H0 alors que H1 est vraie ] Rappel H0 : p1 = p0 H1 : p1 <> p0

Calcul de p p = prob [ d'observer une différence au moins aussi importante que ce que l'on a observé alors que H0 est vraie ] soit z = p1 - p0 la différence entre les 2 prop. p1 et p0 si H0 est vraie, z suit une loi normale (si n grand) moyenne 0 (H0) écart type Principe du test : calculer la probabilité d'observer dans ce cas une différence au moins aussi grande que celle qui a été effectivement observée (par exemple 7% - 13% = -6%)

Distribution de Z sous l'hypothèses nulle f(x) p = surface sous la courbe Pr(Z  -6%) z -6% z observé

p quantifie le degré de désaccord entre l'hypothèse nulle et ce qui a été observé

Rejet de l'hypothèse nulle H0 Autre façon de réaliser un test But du test rejeter H0 ( p1 - p0 = 0 ) pour accepter H1 ( p1 - p0  0 ) rejeter H0  conclusion = diff. significative ne pas rejeter H0  conclusion = diff. non significative sans évaluation précise du p

Limites de rejet -L L Diff observée Rejet PAS de rejet de H0 Rejet valeurs de décision pour le rejet de H0 valeurs de différences observées notées L (et -L) -L L Diff observée Rejet PAS de rejet de H0 Rejet

L est déterminé par le seuil  choisi (5%) par définition  = Prob [conclure si H0] Prob [ diff. observée <-L ou >L si H0] =  L défini les différences qui ont une probabilité faible d'être observées sous l'hypothèse nulle 2.5% 2.5% Différence z -L L

L = 1.96  Rappel Loi normale N(0,) 95 % -1.96  1.96  ( = écart type de la différence) Rappel Loi normale N(0,) 95 % x -1.96  1.96 

Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 diff. observée z = -5% L = 7% pour alpha=5% (-L = -7%) pas de rejet de H0 Exemple 2 diff. observée z = 12% L = 7% rejet de H0 conclusion : diff. significative au seuil de 5% Exemple 3 diff. observée z = -4% L = 2% (-L = -2%)

Possibilité de diff. significative aussi bien en cas de : différence positive (p1 > p0) différence négative (p1 < p0) Test bilatéral

Comparaison des 2 approches Rejet de l'hypothèse nulle calcul de L si diff. observée <-L ou diff. observée >L  rejet de h0  diff significative si -L < diff observée < L  pas de rejet de H0  diff non significative Calcul de p si p<0.05  diff. significative si p>0.05  diff. non significative

L dépend de p dépend de alpha p1 p0 n1 n0 différence observée Écart type de la différence (erreur standard) Écart type de la différence (erreur standard)

Exemple : Diff. Observée = -5% approche par rejet de H0 conclusion : diff. Significative le risque d'erreur encouru en concluant à la différence est < 5% approche par calcul de p résultat : p = 0.03 prob de cette diff. soit due uniquement au hasard est de 0.03 le risque d'erreur encouru en concluant à la différence est de 3%

Résumé Erreur alpha Risque alpha Seuil de la signification statistique type d'erreur statistique Risque alpha risque de commettre une erreur alpha Seuil de la signification statistique valeur de risque alpha consenti en général 5% p quantification à partir des données observées du risque alpha

Erreurs d'interprétation p n’est pas la prob. de l’hypothèse nulle p est la prob. d’obtenir le résultat observé si H0 est vraie p n’est pas la prob. que le ttt. n’ait pas d’effet p est la prob. d’obtenir le résultat qui a été observé si le ttt. est en réalité inefficace "obtenir le résultat observé" = obtenir une diff. au moins aussi importante que le résultat observé cf. définition de p rappel : avec une VA continue, la prob d'une valeur est nulle

p n’est pas Pr(H0) ou 1-Pr(H1) p<0.05 ne signifie pas qu’il y a moins de 5% de chance que le ttt. soit sans effet p<0.05 ne signifie pas qu’il y a 95% de chance que le ttt. est un effet il y a moins de 5% de chance d’observer le résultat obtenu si le ttt. est sans effet p n’est pas Pr(H0) ou 1-Pr(H1)

Bilatéral / unilatéral traitement A > traitement B traitement A < traitement B Valeur de la différence Test bilatéral Diff. significative Différence non significative Diff. significative Test unilatéral Diff. significative Différence non significative

Différence non significative Risque relatif 1 Différence non significative Diff. significative Test unilatéral Test bilatéral 0,70 0,98 0,79 1,45

Conséquences Un résultat NS en bilatéral peut être significatif en unilatéral pas de choix a posteriori

Répétitions des tests statistiques

Répétition des tests Plusieurs tests réalisés pour répondre à une même question par exemple plusieurs critère de jugement Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif Le risque a de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha Rappel, avec un ttt. sans effet, sur 100 tests, il y en aura 5 significatifs (en moyenne)

A partir du moment où au moins 1 test est significatif Conclusion Contrôle parfait du risque alpha (5%) 1 test (seuil de 5%) Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Conclusion Le risque de conclure à tort est > à 5% A partir du moment où au moins 1 test est significatif

Comparaisons multiples Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul Test 1 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 2 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 3 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 4 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%.

Comparaisons multiples Avec un traitement sans efficacité en faisant 10 tests statistiques (p.e. 10 essais) nous avons 40% de risque de faire au moins une conclusion (à tort)

Critères de jugement Aspirine pour la prévention des événements cardiovasculaires Critères de jugement mortalité totale Événements cardiovasculaires mortels ou non mortels DC cardiovasculaires Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Interventions de revascularisation Risque alpha de conclure à tort à l'efficacité ?

Critère de jugement principal Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 5% Définition a priori d ’un critère principal Un seul test statistique Pas de définition de critère principal Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30% 7 tests statistiques

Critère principal Conclusion que si le critère principal est significatif Critères secondaires : explicatifs

Multiplicité des critères de jugement - Exemple In women, however (Table 2), a positive effect on BMD was observed at several sites (mostly trabecular bone zones), namely the femoral neck and the Ward’s triangle in the 60–69 y group, and upper and total radius in the 70–79 y group.

Autres situations de répétition des tests mesures répétées au cours du temps

Analyse en sous-groupes - Essai non concluant Essai 0.92 NS 1 Age<75 0.92 NS 2 Age>75 0.95 NS 3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.05 8 Pas d'aspirine 1.09 NS

Limites- Multiplicité des tests 1 Age<75 test 1 risque erreur 5% 2 Age>75 test 2 risque erreur 5% 3 Hommes test 3 risque erreur 5% 4 Femmes test 4 risque erreur 5% 5 Antécédents d'infarctus test 5 risque erreur 5% 6 Pas d'ATCD d'infarctus test 6 risque erreur 5% 7 Prise d'aspirine test 7 risque erreur 5% 8 Pas d'aspirine test 8 risque erreur 5%

Analyses en sous groupes - Essai concluant Essai 0.78 p<0.05 1 Age<75 0.65 p<0.01 2 Age>75 0.90 NS 3 Hommes 0.76 p<0.05 4 Femmes 0.78 p<0.05 5 Antécédent d'infarctus 0.97 NS 6 Pas d'antécédent d'infarctus 0.70 p<0.01 7 Diabétique 0.50 p<0.001 8 Non diabétique 0.91 p<0.05

Analyses intermédiaires en cours d’essai, avant que tous les patients prévus aient été recrutés et/ou avant la fin de la période de suivi initialement prévue But arrêter prématurément pour efficacité pour toxicité pour futilité

Ajustement du seuil de signification Méthode de Bonferroni Pour k comparaisons, le seuil ajusté est : Pour k=3, saj = 5% / 3 = 1.67% Quand  est petit, Donc pour conserver un risque alpha global de 5% : Inconvénient : fait l’hypothèse d’une stricte indépendance des variables testées  méthode conservatrice

Ajustement du seuil de signification - 2 Méthode de Tukey Pour k=3, saj = 5% / 1.73 = 2.89%

Cas 1 3 analyses intermédiaires + 1 analyse finale = 4 comparaisons Arrêt prématuré de l’essai

Cas 2 Pas d’arrêt prématuré mais conclusion à l’efficacité

Cas 3 Pas d’arrêt prématuré et résultat non significatif (p=4%>saj)

Cas 4 Résultat non significatif

Conclusion essai 1 Conclusion essai 2 pas de démonstration de l'efficacité Conclusion essai 2 démonstration de l'efficacité de manière statistiquement significative (p<0.05) sur les 3 premiers critères de jugement

Catalogue des tests statistiques

Taille de l’échantillon Avec les échantillons de grandes tailles les distributions des moyennes proportions différence de moyenne différence de proportions sont des distributions normales --> calcul simple de p et des IC Avec les échantillons de petites tailles (n<30) ces distributions ne sont pas normales (en général) (en général inconnues) techniques spéciales dites "non paramétriques"

Variable continue Variable binaire Données : distribution normale moyenne : distribution normale qq soit n Données : distribution quelconque symétrique moyenne : distribution normale qq n>30 Données : distribution quelconque moyenne : distribution normale qq n>100 Variable binaire proportion : distribution normale qd n>30

Séries statistiques appariées 2 séries statistiques provenant de l'observation des mêmes sujets (unités statistiques) 2 méthodes de dosage de la glycémie A et B les 2 méthodes sont appliquées aux mêmes sujets pour chaque patient : 2 valeurs, une avec chaque méthode = 2 séries appariées 2 groupes de patients différents méthode A utilisée avec le 1er grp méthode B utilisée avec le 2e grp = 2 séries non appariées

Catalogue des tests statistiques Le test utilisé doit être précisé avec le résultat Un test pour chaque situation définie par : type de la variable (continue, binaire) petit ou grand effectif séries appariées ou non

Var. continues (comparaison des moyennes) Séries non appariées grand effectif test t (test de Student), Test z test non paramétrique Test de Wilcoxon (Mann-Whitney) Séries appariées test t pour séries appariées (Student pour séries appariées) Test de Wilcoxon pour séries appariées

Var. binaires (comparaison des proportions) Séries non appariées grand effectif Chi 2 ( ) test non paramétrique Test exact de Fisher Séries appariées test de McNemar Var. qualitative à plusieurs modalités idem var. binaires