Variations des taux plasmatiques du facteur VIII 2004

Rappel physiopathologique Le facteur VIII intervient dans la voie endogène de la coagulation (cofacteur du facteur IX) Variation pathologique : Diminution du VIII : Constitutionnelle : hémophilie A Acquise : présence d’Ac anti VIII Augmentation du VIII (>150%) : augmentation du risque thrombotique

La vie du facteur VIII Synthèse au niveau des hépatocytes, des cellules endothéliales sinusoïdales et des cellules de Küpfer Gène localisé sur le brin long du chromosome X (Xq28) Dans le RER, la protéine chaperonne Bip prend en charge le VIII glycosylé non replié (calréticuline, calnexine) Compartiment ERGIC : ERGIC 53 Golgi

Plasma où il est lié au vWB (protège le VIII) VIII activé par la thrombine en VIIIa libéré par le vWB Cofacteur du IX dans la cascade de la coagulation

Protéolyse du VIIIa par la PC Le VIII qui n’a pas réagit est éliminé par les LRP (R-LDL) au niveau hépatique Le RAP est un inhibiteur compétitif du VIII pour les LRP

Le facteur VIII et la thrombose L’augmentation du facteur VIII entraîne une résistance à la protéine C activée et augmente la formation de thrombine Fréquent : augmentation isolée du VIII : prévalence de 11% Risque modéré : risque relatif de thromboses veineuses : 5-6 Interprétation difficile liée à de nombreuses augmentations parasites : influence de facteurs environnementaux et génétiques

Facteurs influençants les taux de facteur VIII Etude de déterminants environnementaux : Age et sexe Métabolisme : cholestérol, TG, Insuline, IMC Inflammation : PCR, fibrinogène Dosage Etude de déterminants génétiques : Groupe sanguin Statut sécréteur Polymorphismes sur le vWB, les LRP, les RAP Nouvelles orientations de la recherche

Influence de l’âge et du sexe Age : les taux de facteur VIII et de vWB augmentent avec l’âge Sexe : chez les parents, les taux de facteur VIII sont plus élevés chez les femmes sans corrélation avec le facteur vWB (aucune différence chez les enfants)

Influence de l’inflammation Corrélation des taux plasmatiques de fibrinogène et de CRP avec les taux de facteur Willebrand et de facteur VIII De part sa cinétique, le facteur VIII se normalise après le fibrinogène et la CRP  Contrôle du facteur VIII à distance

Influence des paramètres métaboliques Corrélation des taux de facteur VIII avec les taux de TG et l’IMC chez les hommes les taux d’insuline chez les femmes Aucune corrélation des taux de facteur VIII avec les taux de cholestérol chez l’enfant NB: mêmes observations avec le vWB

Influence du dosage Problème de reproductibilité sur le dosage du facteur VIII : coefficient de variation >10%

Influence de la génétique 4 fois plus de ressemblance des taux de facteur VIII chez les enfants d’une même famille qu’entre les 2 parents

Influence des groupes sanguins Le groupe sanguin a une influence directe sur le facteur vWB (et secondaire sur le VIII) Chez les sujets possédant les allèles O et A2, on retrouve une augmentation de l’activité d’une métalloprotéase : ADAMTS 13 qui est responsable de la dégradation des multimères du vWB Diminution modéré du VIII et du vWB

Influence du statut sécreteur Le polymorphisme étudié au niveau du statut sécréteur n’a pas révélé de différence significative entre les 2 populations  Il n’y a pas d’influence du statut sécréteur sur les taux de facteur VIII et de facteur Willebrand

Polymorphisme génétique Polymorphisme 1185 G/A du facteur vWB Si on ajuste par le groupe sanguin, ce polymorphisme a une influence sur le taux du facteur vWB mais aucune influence sur le taux du facteur VIII Polymorphisme du gène du facteur VIII : aucun locus quantitatif sur le gène du facteur VIII n’a pu être mis en évidence à ce jour

Polymorphisme LRP 6709 G/A = mutation D2080N Si on ajuste par l’âge et le sexe, on a une augmentation des taux du facteur VIII et du facteur vWB Polymorphisme LRP 766 C/T et polymorphisme RAP 475G/A (mutation V311M) : pas de différence significative des 2 populations pour le facteur VIII et le facteur vWB

Nouvelles hypothèses de recherche Protéines chaperonnes Bip, Calnexine, Calréticuline : mutation du site de liaison au facteur VIII Protéine ERGIC 53 Récepteurs -adrénergiques : les -bloquants diminuent les taux de facteur VIII de 25% l’adrénaline et le DDAVP augmentent les taux de facteur VIII

Facteurs de transcription impliqués dans l’inflammation : C/EBP ; NFB Chromosome 18 : présence d’un locus quantitatif associé à des concentrations élevées de facteur VIII et à une résistance à la protéine C activée (mais pas de gène associé à ce locus)

Etiologie des variations de facteurs VIII 60% liées à des augmentations du facteur Willebrand 25% liées au groupe sanguins 5% liées aux facteurs métaboliques et de l’inflammation 1-2% liées à la mutation D2080N

Conclusion La mise en évidence d’une augmentation des taux de facteur VIII > 150% reste délicate : elle nécessite des dosages successifs stables en dehors de toute thrombose