La tératologie Par Tracy Lefebvre Journal Club – UMF Jardins-Roussillon Le 11 septembre 2012

La tératologie Définition Principes de la tératologie Organogénèse Mécanismes de la tératogénicité Évaluation de la tératogénicité Counselling tératogénique Quelques tératogènes connus Ressources en tératologie

Tératogène = Monstre Définition: Agent agissant durant la période de développement embryonique ou foetal pour produire une altération morphologique ou fonctionnelle permanente Hadegène: interfère avec maturation et fonction d’un organe Trophogène: altère croissance Potentiels tératogènes: Virus, agents environnementaux, chimiques, facteurs physiques, drogues, médicaments Femmes enceintes prendraient13,6Rx (Lacroix et al. 2000)

Principes de tératologie Spécificité du tératogène selon espèce Aspirine et corticostéroïdes: tératogènes chez rats mais sécuritaires pour humains Thalidomide: inverse! Dose minimale mortelle difficile à établir Relation dose-effet souvent présente Dépend du poids moléculaire Si >1000 ne traverse pas barrière placentaire Influencent transfert placentaire: polarité, liposolubilité, liaison protéinique Dépend du « timing » dans la grossesse

Organogénèse

Mécanismes de tératogénicité Altération du métabolisme de l’acide folique Acide folique nécessaire à la production de méthionine essentiel pour la méthylation donc production de protéines, lipides, myéline essentiel pour méiose et mitose Hydantoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital inhibent absorption d’acide folique ou l’antagonise Anomalies du tube neural, anomalies cardiaques, fentes palatines

Mécanismes de tératogénicité Métabolites d’oxydation Hydantoïne, carbamazépine, phénobarbital sont métabolisés en métabolites oxidatifs qui sont détoxifiés par hydrolase epoxide Activité de l’hydrolase epoxide foetale est faible donc accumulation de radicaux libres oxydés Anomalies génétiques foetales MTHFR677 CT: anomalie tube neural si acide folique inadéquat Si homozygote pour mutation génétique causant↓hydrolase epoxide

Mécanismes de tératogénicité Dérèglement des gènes homéotiques Gènes qui codent pour des protéines qui se lient à des séquences spécifiques d’ADN et qui influencent ainsi le développement ultérieur d’un organisme Rétinoïdes, acide valproïque activent ces gènes prématurément expression gènes chaotique Anomalies tube neural, anomalies des membres Maladies maternelles concomittentes Ex.: Mère alcoolique qui s’alimente mal et consomme aussi drogues. Effets tératogènes combinés ↑ risques malformations

Mécanismes de tératogénécité Exposition paternelles Induction mutation génétique ou anomalie chromosomique dans le sperme Exposition à un agent tératogène durant 2 mois avant conception (spermatogénèse prend 64 jours) Enfants d’hommes travaillant dans industrie artistique ou textile sont à risque ↑ de TPT, MFUI, RCUI Anomalies rapportées chez concierges, menuisiers, pompiers, peintres...

Évaluation de tératogènes potentiels Critères pour prouver tératogénicité Cotation pour usage en grossesse (FDA 1979)

Counselling tératologique Beaucoup de fausses croyances concernant le risque et sous-estimation du risque de base d’anomalie congénitale dans la population en général: Toute femme a un risque de 3% d’avoir un enfant avec une anomalie congénitale Même si l’exposition à un tératogène est confirmée, ↑ ce risque de seulement 1-2% ou au plus, x2 ou x3

Counselling tératogénique Pré-conception/ prénatal; Questionner: Prise de médication, drogues illicites, alcool et tabac Si emploi l’exposant à tératogènes potentiels Prise de suppléments d’acide folique, sélénium, vitamines Si exposition: cerner la signification de l’exposition Dose, fréquence, durée, “timing” dans la grossesse Recueillir toutes les données sur l’agent et tirer conclusions concernant le risque de l’exposition

Counselling tératogénique Informer la patiente: Du risque de base de malformation majeure Si le foetus est à risque plus élevé Quelles anomalies sont associées avec l’agent en question Moyens de détection prénatal disponibles et leurs limitations Moyen préventifs lorsque applicable (ex.: supp d’acide folique si exposition à carbamazépine) Peser risques vs bénéfices Certaines maladies non-traitées posent plus de risques pour le foetus et la mère que tout risque théorique d’une exposition médicamenteuse

Quelques tératogènes connus Kanamycine Lithium Methimazole Methotrexate Misoprostol Penicillamine Phénitoïne Iode radioactif Streptomycine Tamoxifen Tetracycline Thalidomide Tretinoïne Trimethadione Acide Valproïque IECA Aminopterin Androgènes ARA Busulfan Carbamazépine Chlorbiphenyls Cocaïne Coumadin Cyclophosphamide Danazol Diethylstilbestrol Ethanol Etretinate Isotretinoïne

Ressources en tératologie Centre IMAGe du CHU Sainte-Justine Ouvert du lundi au vendredi de 9h à 12h et de 13h à 16h Téléphone : (514) 345-2333 http://www.chu-sainte-justine.org/Pro/micro-portails.aspx?AxeID=22 Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)

Tératologie Importance du counselling prénatal/ préconception ++ Reconnaitre un potentiel tératogène et savoir s’informer auprès des ressources

Quel est le tératogène le plus fréquent et qui est le plus facilement évitable?

Grossesse et Alcool Consommation recommandée/ dose minimale pour causer morbidité Quelques chiffres Counselling et techniques d’entrevue Syndrome alcoolisation fœtale et impacts

Grossesse et Alcool ne vont pas de pair! Un des tératogènes les plus puissants connu Pas de dose minimale nocive établie mais corrélation dose/effet bien démontrée Permet de rassurer patientes ayant exposé leur foetus à de petites quantités d’alcool par inadvertance (*sans oublier la période “tout ou rien”)

Ad âge de 5 ans, il n’y a toujours pas d’↑ du risque de problèmes comportementaux ou cognitifs chez les enfants nés de mères buvant <1 à 2 consommations d’alcool /semaine (Royaume-Uni, octobre 2010) Femmes plus à risque seraient celles qui consomment de grandes quantités régulièrement et celles qui consomment 4-6 par occasion (binge drinking) Alcoolique consommant >8 die aurait un risque de 30-50% d’avoir un enfant avec toutes manifestations du SAF

Guidelines SOCG (août 2010) Déclarations sommaires: 1. Nous disposons de données indiquant que la consommation d’alcool pendant la grossesse peut causer des torts au foetus. (II-2) Nous ne disposons pas de données suffisantes pour affirmer que la consommation de faibles niveaux d’alcool pendant la grossesse s’avère sûre ou nocive pour le foetus. (III) 2. Nous ne disposons pas de données suffisantes pour définir quelque seuil que ce soit pour ce qui est de la consommation de faibles niveaux d’alcool pendant la grossesse. (III) 3. L’abstinence constitue le choix prudent pour une femme enceinte ou qui pourrait le devenir. (III)

Tableau 1: Proportions de femmes qui rapportent avoir consommé de l’alcool au moins une fois pendant qu’elles étaient enceintes selon les différentes enquêtes Québec Canada Enquête canadienne sur l’expérience de la maternité (2006) 21,2% 10,5% Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes (2003) 26,0% 12,4% Canadiennes (2005) 17,7% Recueil statistique sur l’allaitement maternel – données de 2005 34,1% --

Distribution of alcohol consumption prior to pregnancy and during pregnancy, by province/territory,Canada, 2006-2007.

Une consommation d’alcool = 142 ml 341 ml 43 ml 85 ml (5 onces) (12 onces) (1,5 onces) (3 onces) vin bière spiritueux vin fortifié à 12% à 5% à 40% à 18%

Dépistage consommation d’alccol durant la grossesse 93,6% des MD rapportaient discuter de la consommation d’alcool avec leur patientes enceintes mais seulement 62% utiliserait un outil standardisé de dépistage.

Question unique À quand remonte votre dernière consommation d’alcool? Vous arrive-t-il de prendre un verre ou deux? Prenez-vous parfois de la bière, du vin ou d’autres boissons alcoolisées? Vous arrive-t-il de prendre de l’alcool? Au cours du mois dernier ou des deux derniers mois, vous est-il arrivé de prendre un verre ou deux?

Techniques d’entrevue Assumer que toutes les femmes consomment ROH. Suggérer un nombre plus élévé de consommations pour avoir une réponse plus juste: « À ces occasions, avez-vous bu de 3 à 4 verres ou de 8 à 10 verres? » Poser questions au passé pour éviter stigmates de ROH et grossesse: « Dans le cadre d’une semaine typique, à combien de reprises avez-vous habituellement pris un verre? » Évitez les questions telles que les suivantes : « Buvez-vous souvent? » « À combien de reprises buvez-vous? » Utiliser questions ouvertes, éviter réponses oui/non: « Savez-vous des conséquences de la consommation d’alcool pendant la grossesse? »

Techniques d’entrevue Si ATCD ou suspicion de dépense/abus ROH: « Avez-vous déjà connu des problèmes d’alcool? », suivie de « À quand remonte votre dernière consommation? » Si patiente admet continuer à consommer, ne pas utiliser déclarations culpabilisantes: « Il est possible que vous ayez déjà causé du tort à votre enfant. » Utiliser plutôt: « Vous pourriez améliorer la santé de votre enfant en cessant de consommer pendant le reste de votre grossesse. »

Techniques d’entrevue Lorsqu’une femme indique qu’elle ne consomme pas d’alcool, l’octroi d’un renforcement positif s’avère bénéfique. La recherche démontre que remettre information/dépliants concernant alcool et grossesse s’avère bénéfique. La recherche a démontré que de brèves interventions peuvent être très utiles pour ce qui est d’aider une femme enceinte qui boit des quantités d’alcool allant de légères à modérées à réduire son apport en alcool pendant la grossesse.

Questionnaires structurés

Guidelines SOGC Recommandations: 1. Le dépistage universel de la consommation d’alcool devrait être mis en oeuvre périodiquement auprès de toutes les femmes enceintes et de toutes les femmes en âge de procréer. Idéalement, la consommation entraînant des risques pourrait être identifiée avant la grossesse, ce qui en permettrait la modification. (II-2B) 2. Les fournisseurs de soins de santé devrait créer, pour leurs patientes, un milieu sûr favorisant le signalement de la consommation d’alcool. (III-A) 3. Le public devrait être avisé que le dépistage de la consommation d’alcool et l’offre d’un soutien aux femmes exposées à des risques font partie des soins de santé qui sont systématiquement offerts aux femmes.(III-A) 4. Les fournisseurs de soins de santé devraient prendre connaissance des facteurs de risque associés à la consommation d’alcool chez les femmes en âge de procréer. (III-B).

Alcool et Grossesse: Facteurs de risques à surveiller Femmes plus à risque: Autochtones ++ 15-24 ans 35-44 ans Sans emploi, faible revenu Célibataires Tabagisme actif Consommation drogues

Guidelines SOGC Recommandations 5. Les interventions de courte durée sont efficaces et devraient être mises en oeuvre par les fournisseurs de soins de santé auprès des femmes qui présentent une consommation risquée d’alcool. (II-2B) 6. Lorsqu’une femme continue à consommer de l’alcool pendant la grossesse, la mise en oeuvre de stratégies de réduction des torts/ de traitement devrait être favorisée. (II-2B) 7. Les femmes enceintes devraient se voir accorder un accès prioritaire aux services de prise en charge du sevrage et de traitement. (III-A) 8. Les fournisseurs de soins de santé devraient aviser les femmes du fait qu’une faible consommation d’alcool aux débuts de la grossesse ne constitue pas une indication d’interruption de grossesse. (II-2A)

Syndrome alcoolo-foetal Retard de croissance prénatal et/ou postnatal; Atteinte du SNC: anomalies neurologiques, malformations cérébrales microencéphalie retards de développement et autres déficits intellectuels troubles de comportement et d'apprentissage Dysmorphie faciale: ptose palpébrale philtrum et vermillon hypoplasiques lèvre supérieure amincie micrognathie Microphtalmie nez court aplatissement de la région maxillaire Malformations cardiaques et articulaires

Syndrome Alcoolo-Foetal

Incidence et Impact Incidence SAF varie entre 0.5 à 3 pour 1000 naissances. Risque de récidive chez les femmes ayant eu un enfant atteint du SAF est très élevé, avec une incidence de 771 sur 1000 On évalue à $1,4 million le coût à vie par individu que représentent les soins de santé, de services sociaux et d'éducation pour les personnes atteintes du SAF.

SAF: le combat d’une vie entière Nourrisson : irritabilité comportement agité, tremblements faible réflexe de succion problèmes de sommeil et d’alimentation retard de croissance mauvais contrôle moteur Période préscolaire: TDAH troubles de langage mauvaise coordination motrice Âge scolaire: TDAH, mauvais contrôle des impulsions difficultés d’apprentissage, notamment en calcul et en langage déficit intellectuel, QI qui varie entre 65 et 70. Adolescence et âge adulte: troubles de la mémoire problèmes de jugement et de raisonnement abstrait Troubles d’adaptation, d’anxiété et dépression Difficultés relationnelles et intéractions sociales démêlés avec la justice et toxicomanie Secondairement, ces personnes sont souvent les victimes d'autrui; difficulté à se faire un budget, à focaliser leur intérêt, à tirer leçon de leur expérience, à comprendre les conséquences de leur geste; ils ont aussi une faible tolérance à la frustration, un comportement sexuel inapproprié, des problèmes de toxicomanie, des troubles mentaux et des démêlés avec la justice. 

Alcool et grossesse À Retenir: Tolérance ZÉRO pendant toute la grossesse, pas de DMM établie ...Mais déculpabiliser si consommation pendant période “tout ou rien” SAF ne peut pas être diagnostiqué prénatal, d’où l’importance du counselling pré-conception/prénatal Cause ÉVITABLE de malformation congénitale mais encore trop fréquente et lourdes morbidités associées!

Bibliographie SOGC. Directive clinique de consensus sur la consommation d’alcool et la grossesse. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, volume 32, numéro 8 , août 2010. Cunningham et al. 2005. Williams Obstetrics. 22e édition, p.341-367 MSSS Québec. 2009. Grossesse: Alcool et Drogues, ce qu’il faut savoir. http://publications.msss.gouv.qc.ca/acrobat/f/documentation/2009/09-804-02F.pdf Centre for Disease Control and Prevention. 2010. Fetal Alcohol Spectrum Disorders. http://www.cdc.gov/ncbddd/fasd/data.html Agence de la Santé Publique du Canada. 2000. Les enfants, source de santé et d'unité pour la collectivité: Vue d'ensemble du Programme d'aide préscolaire aux Autochtones dans les collectivités urbaines et nordiques. http://www.phac-aspc.gc.ca/hp-ps/dca-dea/publications/ahs-papa-cmcw-essuc/index-fra.php Kelly et al. 5 octobre 2010. Light drinking during pregnancy: still no increased risk for socioemotional difficulties or cognitive deficits at 5 years of age? Journal of Epidemiology and Community Health.