Exemple des prédispositions héréditaires aux tumeurs digestives le syndrome de Lynch (HNPCC) la polypose adénomateuse familiale Autres : estomac, pancréas, … Dr Sophie Lejeune-Dumoulin, Service de Génétique Clinique « Guy Fontaine » CHRU LILLE

Quelques généralités Environ 5% des cancers sont génétiquement déterminés Savoir repérer: Une histoire familiale de cancer Des associations tumorales particulières - Une présentation clinique atypique (âge de survenue, type histologique, …)

Le syndrome de Lynch

Quelles questions pour le clinicien ? Comment définit-on le syndrome de Lynch ? Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une fois le diagnostic établi ?

Définition clinique Description initiale par Henry Lynch en 1966 Henry Lynch avait proposé 2 entités : le syndrome de Lynch I (agrégation familiale de cancers colorectaux) et le syndrome de Lynch II (CCR et localisations extra-coliques) en 1984: proposition du terme HNPCC = Hereditary Non Poplyposis Colorectal Cancer (par opposition à la polypose adénomateuse familiale)

Définition clinique fréquence : 1 / 500 syndrome de prédisposition héréditaire tumoral génétique, autosomique dominant

Les critères d’Amsterdam I (1993) - 3 cancers colorectaux - Liés au 1er degré - L’un étant survenu avant l’âge de 50 ans - Trop restrictifs - Ne tiennent pas compte du spectre tumoral

Quels sont les risques tumoraux? Plusieurs études ont tenté de préciser les risques tumoraux Biais de recensement (familles avec nombreux individus atteints) Ref : Watson, Lynch. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer, 1993,71:677-685 Vasen et al . Cancer risk in families of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology, 1996; 110:1020-7 Aarnio et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214-218 Dunlop et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997; 6 : 105-110

http://www. john-libbey-eurotext http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/medecine/bdc/e-docs/00/04/05/25/article.md?type=text.html

Les risques tumoraux retenus par l’expertise française 2004 Risque cumulé Risque relatif Colon Homme femme ~ 70% ~ 40 % Endomètre 40% Voies excrétrices urinaires 10% > 20 Intestin grêle 4% Ovaire 5 - 8 Estomac 15% Voies biliaires 2%

Les critères d’Amsterdam II (1999) - 3 apparentés atteints d’une tumeur du spectre (Colon, endomètre, intestin grêle, bassinet et uretère) - Liés au 1er degré - 2 générations - L’un des cancers avant l’âge de 50 ans - tiennent compte du spectre tumoral - Mais encore trop restrictifs

Faux négatifs des critères d’Amsterdam Non paternité Adoption Défaut de pénétrance Déni d’une histoire familiale de cancer Petite famille

EN PRATIQUE : Les critères actuels Critères d’Amsterdam II élargis 2 cancers (colon-rectum et/ou endomètre et/ou spectre) liés au 1er degré ou chez la même personne L’un étant survenu avant l’âge de 50 ans 1 seul cancer de survenue « trop » précoce : cancer colorectal ou endométrial ou du spectre avant 40 ans Indication d’une consultation d’oncogénétique

exemples Colon 57 Endomètre 45 Endomètre 55 Colon 53 Cancer colique 32 ans

exemples ? Décédé AVP 42 ans Cancer colique 32 ans

La définition génétique du syndrome de Lynch Un cancer lié à la perte de fonction constitutionnelle d’un gène du système MMR (Mismatch Repair Genes)

Physiopathologie 3 gènes responsables : MLH1, MSH2, MSH6 Protéine : rôle dans la réparation des erreurs de réplication de l’ADN MLH1 MSH2 MSH6 Si mutation constitutionnelle : déficience du système de réparation de l’ADN > accumulation d’erreurs > apparition de mutations dans certains gènes de régulation cellulaire > cancérogénèse

Quelles questions pour le clinicien ? Comment définit-on le syndrome de Lynch ? Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une fois le diagnostic porté ?

Démarche diagnostique Le diagnostic indirect (phénotype RER et IHC) Le diagnostic direct : l’étude génétique

Diagnostic indirect : l’étude de la tumeur apporte des éléments de suspicion Définition du statut MMR Le phénotype RER (REplication Error) = MSI (Instabilité des séquences microsatellites) : L’Immunohistochimie Pas fait pour toutes les tumeurs du colon ou de l’endomètre Critères spécifiques (Bethesda)

Le phénotype RER (REplication Error) MSI (Instabilité des séquences microsatellites) : 92% des tumeurs coliques / Lynch sont RER+ Analyse de biologie moléculaire 1 laboratoire : Dr Buisine, CHRU, LILLE

L’Immunohistochimie expression des protéines MLH1, MSH2 ou MSH6 dans la tumeur oriente l’étude génétique Laboratoires d’anatomopathologie MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

Quelles tumeurs étudier? Sélection nécessaire car recherche fastidieuse et coûteuse Critères de Bethesda revus en 2004 (critères internationaux) Critères recommandés par l’expertise française 2004 Tout cancer du spectre tumoral survenu avant l’âge de 60 ans Quand 2 cancers du spectre dans une famille, quel que soit l’âge

Diagnostic direct : étude des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 : But : identifier l’anomalie génétique (mutation) responsable des cancers observés dans la famille Analyse de biologie moléculaire (1 laboratoire dans la région, Dr MP Buisine, CHRU Lille) à partir d’ADN constitutionnel (prélèvement sanguin) Durée de l’étude : ~ 6 mois Étude longue et fastidieuse Gratuite pour le patient Identification d’une mutation dans environ 50% des cas

Quelles questions pour le clinicien ? Comment définit-on le syndrome de Lynch ? Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une fois le diagnostic établi ?

Le conseil génétique : lorsqu’une mutation est identifiée Nécessité d’une surveillance digestive « doit » informer ses proches de la possibilité d’un test génétique Risque de ½ pour les apparentés d’avoir hérité de la mutation Colon 48 Colon 47 Endomètre 52, RER+, mutation de MSH2

Pour un sujet non porteur de la mutation Surveillance Pour un sujet non porteur de la mutation Pas de surveillance spécifique Risque tumoral = à celui de la population générale Pour un sujet porteur de la mutation Surveillance digestive : coloscopie tous les 18 mois à 2 ans, à partir de 25 ans Surveillance gynécologique annuelle à partir de 30 ans par échographie pelvienne endovaginale Pas de chirurgie prophylactique digestive ou gynécologique Pas de surveillance systématique pour les autres risques tumoraux associés

La surveillance colique Réduction de mortalité de 65% grâce à une surveillance rapprochée Coloscopie avec coloration tous les 2 ans à partir de 20-25 ans ou 10 ans avant le cas le plus précoce de CRC La surveillance ne doit pas être interrompue Järvinen et al. Gastroenterology 2000

La surveillance gynécologique Localisation extra-colique la plus fréquente Risque maximal entre 40 et 60 ans Dans 80% des cas, carcinome endométrioïde Moins de 10 % des formes familiales de cancer de l’endomètre sont dus à un syndrome de Lynch

La surveillance gynécologique L’efficacité de la surveillance reste à démontrer Echographie annuelle à partir de 30 ans Hystérectomie prophylactique ? Olschwang et al. Rev Med Int 2005 Ollikainen et al. J Clin Oncol 2005 Schmeler et al . New Enlgl J Med 2005

Le conseil génétique : lorsque aucune mutation n’a pu être identifiée Syndrome de Lynch a priori Pas de possibilité de test génétique pour les proches Surveillance digestive et gynécologique pour tous les apparentés au 1er degré Colon 48 ? Colon 47 Endomètre 52, RER+

En Résumé…

L’étude de la tumeur Quelles tumeurs ? cancer du colon ou de l’endomètre survenu < 60 ans Cancer du colon ou de l’endomètre + 1 ATCD au 1er degré de cancer colique ou de l’endomètre Quel prescripteur? Le chirurgien, l’anat-path, le gynécologue, le généticien

L’étude des gènes dans un but diagnostique Chez qui? Cancer colon/endomètre RER+ Cancer colon/endomètre < 40 ans Critères d’Amsterdam II élargis Quel prescripteur? Le généticien en général

L’étude des gènes dans un but prédictif Encadrement législatif « médecine prédictive » Article 145-15-5 du décret N° 2000-570 du 23 juin 2000 Réalisation des analyses par un laboratoire et un médecin agréés par le ministère Prescription de ces analyses par un généticien dans une Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère respectant : Le droit de choisir Le droit au secret Prescription non autorisée chez un mineur sauf si débouche sur des mesures préventives immédiates

En conclusion… Les connaissances évoluent ++ depuis 10 ans Définition de nouvelles formes syndromiques de cancers dans les années à venir Ex : association pancréas – mélanome, certains cancers de l’estomac, certaines hémopathies malignes, … Si doute sur une histoire familiale ou personnelle de cancers (patient ou médecin), ne pas hésiter à « faire le point » en consultation d’oncogénétique (surveillance spécifique, enquête génétique, …)

L’équipe d’oncogénétique Au CHRU (Jeanne de Flandre) : toute prédisposition au cancer - Pr Sylvie Manouvrier (Lille, Valenciennes) Dr Sophie Lejeune (Lille, Boulogne et Lens prochainement) Prise de RDV au 03 20 44 49 11 pour tous les sites de consultations Au COL : prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire - Dr Ph Vennin - Dr Cl Adenis Prise de RDV au 03 20 29 59 76