GIB du 8 avril 2010 Etienne Rivière

En 2007 : 33 millions de personnes infectées par le VIH dans le monde Dont 9,2 millions également par la tuberculose Tuberculose = principale cause de décès chez les VIH des PED Délai dintroduction du TTT ARV chez les patients infectés par la tuberculose reste controversé : Souvent différé le temps dintroduire le TTT ARV Interactions rifampicine / ARV Sd de restauration immunitaire Association deffets secondaires Quantité journalière de médicaments… Difficultés de planning Alors que lOMS recommande de traiter demblée et vite Car progression mondiale majeure de la tuberculose

Etude ouverte, randomisée, contrôlée, dans le centre AIDS dAfrique du SUD à Durban TTT de la tuberculose standardisé (recommandations sud africaines) : Ière : RFP+INH+ETH+PRZ 2 mois puis RFP+INH 4 mois Rechute : RFP+INH+ETH+PRZ+Streptomycine 3 mois puis RFP+INH 5 mois En prises supervisées Juin 2005 à Juillet patients Plus de 18 ans Tuberculose authentifiée sur lECBC (Zielh Nielsen) VIH confirmé par 2 tests positifs Taux de CD4 < 500 Sans CI aux TT ARV Consentement écrit Contraception pour les femmes recevant lEffavirenz Répartis en 3 groupes : 1 groupe recevant les ARV dans les 4 semaines après début des ATB (intégration précoce, IP) 1 groupe recevant les ARV dans les 4 semaines suivant la fin de la phase dinduction des ATB (intégration tardive, IT Soit 1 groupe « TTT intégré, TI » 1 groupe recevant les ARV 4 semaines après la fin des ATB (thérapie séquentielle, TS)

Prophylaxie des infections opportunistes par BACTRIM® ARV : 2 INTI + 1 INNTI Didanosine : 250 mg si P<65kg, 400 mg si P65kg(VIDEX®) Lamivudine : 300 mg (EPIVIR®) Effavirenz : 600 mg (SUSTIVA®) Suivi mensuel de 24 mois Observance en comptant le nombre de pilules des piluliers Monitorage de linfection BK : ECBC à linclusion, après la phase dinduction, 1 mois avant la fin du traitement, et quand nécessaire…

Primary end point : mortalité quelque soit la cause Secondary end points : Arrêt du TTT sur les EI Effets secondaires Taux de CV VIH Pourcentage de guérison de la tuberculose Nombre de Sd de réversion Intervention du conseil de sécurité en septembre 2008 préconisant la mise sous ARV du groupe TS

Groupe IP Groupe IT = Groupe TI

25 décès dans le groupe TI (IP+IT) Soit 5,4 décès pour 100 patients-année Tuberculose : 2 patients SDRA ou pneumocystose : 6 patients Acidose métabolique : 1 patient Cardiomyopathie : 1 patient AVP : 1 patient 27 décès dans le groupe TS Soit 12,1 décès pour 100 patients-année Tuberculose : 6 patients SDRA ou pneumocystose : 3 patients Méningite non tuberculeuse : 1 patient Gastro-entérite : 1 patient Insuffisance rénale : 1 patient Insuffisance hépatique : 1 patient Gliome: 1 patient Autres causes de décès indéterminées

Mortalité plus faible dans le groupe TI quelque soit le taux de CD4 Observance : (secondary endpoint n°1) - 97,2 % dans le groupe TI - 97,6 % dans le groupe TS

Secondary endpoint n°2 : % de guérison de la tuberculose

Secondary endpoint n°3 : Charge virale VIH

Secondary endpoint n°4 : Sd de restauration immunitaire 53 patients sur 429 dans le groupe TI (12,4%, 95% CI : 9,5-15,9) 8 patients sur 213 dans le groupe TS (3,8%, 95% CI : 1,8-7,5) p<0,001 5 patients sous corticoïdes dans le groupe TI, 1 patient dans le groupe TS Pas de chgt thérapeutique ou de décès imputé au SRI Secondary endpoint n°5 : Effets secondaires grade 3 – 4 : cf diapo suivante dans le groupe TI (30 pour 100 patients-année) - 71 dans le groupe TS (32 pour 100 patients-année) - p=0,69

Liste des EI les plus fréquents : () : nb dEI grade 3-4 Groupe TI N = 429 Groupe TS N = 213 Élévation de enzymes hépatiques : 36 (17)8 (4) Décès de cause indéterminée14 (14)13 (13) Pneumonie (non tub, non pneumocystose) 17 (11)7 (6) Tuberculose (!)8 (6)12 (11) Autres problèmes respiratoires23 (8)3 (1) Méningite cryptococcique6 (6)2 (2) Anémie6 (4)2 (0) Rash3 (1)4 (1) Pneumocystose2 (1)4 (3)

Cette étude montre lintérêt manifeste dassocier un TTT ARV à un TTT ATB dès le diagnostic dinfections HIV et BK, avec une réduction de la mortalité de 56 % Le taux de mortalité est de 5,4 par patients-année dans le groupe TI 12,1 par patients-année dans le groupe TS Le nombre de décès est important dans le délai retardant lintroduction du TTT ARV après la fin du TTT ATB :

Dès introduction du TTT ARV, les résultats virologiques sont les mêmes dans les deux groupes La mortalité reste élevée chez ces patients, quelque soit le délai de TTT ARV Etude méta-analytique madrilène sur environ 7000 patients : 63% de survie par rapport au groupe traité de manière différée Etude Thaïlandaise sur 1000 patients : taux de mortalité x 20 dans le groupe traité de manière différée INTERET DU TAUX DE CD4 : Réduction de 46% de la mortalité dans le groupe TI avec moins de 200 T4 (p=0,04) Faible taux de mortalité dans les 2 groupes avec plus de 200 T4 (et moins de 500) MAIS plus de décès dans le groupe TS (p=0,02) => lOMS recommande de traiter ces patients (VIH stade 3 ou 4) de manière différée mais ces données montrent quils doivent également bénéficier dune TI => donc traiter simultanément les patients VIH stade 3 ou 4 coinfectés par le BK dès que leur taux de CD4 est inférieur à 500/mm 3

Létude américano-canadienne de Kitahata et al, parue dans le NEJM (2009;360: ) a montré que linitiation dun TTT ARV chez les patients non tuberculeux asymptomatiques avec un taux de T4<500 réduisait la mortalité de 69% par rapport aux patients avec un taux de T4<350 (8362 patients) Résultats corroborés par létude de 18 cohortes par Sterne et al, parue dans le Lancet (2009;373: ) : plus grand nombre de patients au stade SIDA et plus important taux de mortalité quand traité à partir de 350 T4 au lien de 500 EFFETS SECONDAIRES et SUCCES du TTT ATB Nombre similaire dEI grade 3-4 dans les 2 groupes : pas plus de toxicité Même taux de guérison de la tuberculose Majorité des décès survenus après le TTT ATB + de SRI dans le groupe TI, démontré dans la littérature sans répercussion sur la mortalité avec une bonne efficacité des corticoïdes sous réserve dun suivi médical étroit

Limites de létude : Primary endpoint : décès de toute cause, avec probable sous-estimation de lefficacité du TTT ARV associé sur la mortalité spécifique liée à la tuberculose ou au VIH (14 décès de cause inconnue dans le groupe TI, 13 dans le groupe TS) Recrutement des patients sur la positivité de lECBC : les résultats ne peuvent strictement sappliquer à toutes les formes et à tous les degrés de sévérité de la tuberculose dans cette étude Mais létude de Garcia de Ollala et al (Int J Tuberc Lung Dis 2002;6:1051-7) la déjà démontré : sur 549 patients avec une tuberculose extra-pulmonaire : amélioration de la survie chez les patients traités de façon intensive par ARV Délai dintroduction des ARV en raison des EI (notamment hépatiques) chez les patients TS, ou des consultations manquées. Question en suspens: introduire les ARV au début ou après linduction du TTT ATB ? (groupe TI) => fera lobjet dune seconde publication…