Faculté de Médecine de La Timone 1 M1 Génétique des Mammifères 2006 - LUMINY RAPPELS DE GÉNÉTIQUE Laurent VILLARD Inserm Unité 491 Faculté de Médecine de La Timone http://www.team3-u491.net

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 2 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = ?

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 3 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène.

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 4 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène. √ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent ? chromosomes

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 5 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène. √ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques) comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 6 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Autosomes = ? √ Gonosomes = ?

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 7 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans les deux sexes. √ Gonosomes = chromosomes sexuels ( chromosome X et chromosome Y). √ Le gène est l’unité d’information génétique. Le site physique où se situe un gène sur un chromosome est appelé locus (au pluriel : des loci).

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 8 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Allèles / mutation / polymorphisme √ Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus est dit ? . Un individu qui possède deux allèles différents à un même locus est dit ? √ Le génotype ? √ Le phénotype désigne ?

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 9 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Allèles / mutation / polymorphisme √ Un individu qui possède deux allèles identiques à un même locus est dit homozygote. Un individu qui possède deux allèles différents à un même locus est dit hétérozygote. √ Le génotype décrit, au sens strict, la constitution génétique de la cellule ou de l’individu. √ Le phénotype désigne les caractères observés. En génétique, il peut s’agir aussi bien d’un caractère non pathologique (groupes sanguins) que d’une maladie.

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 10 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Une maladie congénitale ?

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS 11 GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS √ Une maladie congénitale est présente à la naissance, elle peut être génétique ou non (la rubéole contractée pendant la grossesse peut engendrer des anomalies congénitales). √ A l’inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas congénitales et ne s’expriment qu’au cours de la vie, on estime par exemple que 10% des maladies monogéniques ne sont découverte qu’à l’âge adulte.

DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ 12 DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ √ Les notions de dominance et de récessivité sont fondamentales pour comprendre l’hérédité monogénique. Elles définissent les relations entre deux allèles situés au même locus sur les chromosomes homologues.

DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ 13 DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ √ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si ? L’allèle B est alors qualifié de ? √ Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits ? √ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits ?

DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ 14 DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ √ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si les phénotypes associés au génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. L’allèle B est alors qualifié de récessif. √ Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants de AA et de BB, les allèles A et B sont dits semi-dominants. √ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits co-dominants (c’est le cas des groupes sanguins A et B).

ARBRES GÉNÉALOGIQUES Homme Femme Femme atteinte Homme atteint Décédé 15 ARBRES GÉNÉALOGIQUES Homme Femme Femme atteinte Homme atteint Décédé Mariage Séparation Divorce Relation/liaison Enfants dans l’ordre des naissances (le plus âgé à gauche) Enfants Grossesse Avortement Fausse Mort-né Jumeaux Mariage adoptés couche consanguin

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 16 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE √ Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes. √ L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle "sauvage" : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote. √ En pathologie humaine, les situations où l'on observent des homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype identique ou plus sévère.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 17 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence. On observe des transmissions père-fils. Tout porteur d’un allèle morbide AD a un risque de 50% de le transmettre à ses enfants.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 18 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète √ Un individu muté peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut de génération".

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 19 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète √ La pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant : nombre hétérozygotes malades / nombre total hétérozygotes En pratique, une pénétrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la mutation a 80% de risque d'être malade. Ce phénomène est expliqué par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des facteurs de l'environnement.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 20 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète √ La pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction d'autres paramètres dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la mutation responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50% vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 21 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de l’hérédité AD : Expressivité variable √ Un allèle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques différents d'un individu à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les membres d'une même famille.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 22 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de l’hérédité AD : Mutations récentes √ Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non porteurs de la mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation de novo ou néomutation. Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD. Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée; c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%) et pour la maladie de Marfan (50%).

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE 23 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE Particularité de l’hérédité AD : Mosaïques germinales √ Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une mutation, d'autres étant sauvages. √ Par définition, le parent porteur d'une mutation germinale en mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance. √ Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un enfant porteur d'une apparente néo-mutation.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE 24 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE √ Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes. √ L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE 25 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence. Les parents sont généralement sains mais sont obligatoirement hétérozygotes. Un couple d’hétérozygotes a un risque de 25% d’avoir un enfant atteint à chaque nouvelle conception. On observe un excès d’unions consanguines chez les parents des sujets atteints.

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE 26 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE Particularité de l’hérédité AR : Consanguinité √ Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au moins un ancêtre commun. √ Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et d'avoir des enfants homozygotes. √ Le coefficient de consanguinité définit la probabilité que les enfants de cette union reçoivent effectivement deux fois le même allèle.

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X 27 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de la maladie. La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY) ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X 28 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique de l'hérédité RLX √ Seuls les garçons sont atteints. √ Dans les formes familiales, les sujets mâles atteints se retrouvent uniquement dans la lignée maternelle. √ Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée paternelle et l'on n'observe jamais de transmission père-fils.

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X 29 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique de l'hérédité RLX Les risques pour une femme conductrice sont les suivants : √ un garçon sur deux est atteint. √ une fille sur deux est conductrice. √ si un homme atteint se reproduit, aucun de ses enfants n'est malade mais toutes ses filles sont conductrices.

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X 30 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allèles d'un seul chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre chromosome X sont pratiquement tous inactivés. L'inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, à un stade précoce de l'embryogenèse.

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X 31 HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut toucher soit le chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de l'allèle sain. La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la variabilité d'expression de l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies biologiques (voire cliniques) chez les conductrices.

HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X 32 HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se comporte comme un caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à un degré de gravité moindre).

HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X 33 HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X Caractéristique hérédité DLX √ Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie √ En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons √ Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes avec un risque de 1/2 √ Dans la descendance d'un homme atteint toutes les filles reçoivent le gène muté; en revanche, il n'y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils)

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE 34 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE √ Les maladies mitochondriales résultent de défauts au niveau des mitochondries (présentes dans toutes les cellules du corps à l’exception des globules rouges). √ Les cellules les plus affectées sont celles du cerveau, du cœur, du foie, des muscles, du rein et du système respiratoire (les tissus ayant le plus grand besoin énergétique). √ En fonction des cellules qui sont affectées, les symptômes peuvent être très différents.

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE 35 HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE √ Les mitochondries sont exclusivement d‘origine maternelle. Si l’ensemble des mitochdondries d’une cellule sont anormales, on parle d’homoplasmie. Si seules quelques mitochondries sont anormales dans une cellule, on parlera d’hétéroplasmie. √ L’âge de déclenchement de la pathologie, sa sévérité et les symptômes observés dépendent du pourcentage de mitochondries anormales dans un tissu donné.

36 A B C F D G E

37 AD AR RLX Mito DLX Mito LY

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 38 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Les éléments du génome peuvent être classés suivant leur répétitivité : 1 .Les séquences uniques : gènes uniques et petites familles de gènes (1-10 copies). 2. Les séquences répétées en tandem. Selon la taille moyenne du bloc répété, on définit trois sous-groupes : satellite, minisatellite et microsatellite. 3. Les séquences répétées dispersées (L1, Alu…)

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 39 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Alu 280 pb + copies tronquées 700.000 à 1.000.000 de copies L1 6,1 kb + copies tronquées 60.000 à 100.000 copies MER quelques centaines de pb 100.000 à 200.000 copies THE-1 environ 2,3 kb environ 10.000 HERV 6 à 10 kilobases quelques milliers ADN satellite (blocs de 100 kb à plusieurs Mb) Satellite 2 et 3 5 pb Tous les chromosomes Satellite 1 25-48 pb Hétérochromatine centromérique Alpha 171 pb Hétérochromatine centromérique Bêta 68 pb Hétérochromatine centromérique ADN minisatellite (blocs de 0,1 à 20 kb) Télomères 6 pb Tous les télomères Microsatellite 1-4 pb Tous les chromosomes

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 40 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Les séquences L1 √ Il existe un nombre limité de familles LINES dans chaque espèce animale et il existe une homologie entre les espèces. √ La famille humaine L1 a plus de 103 copies complètes d'une taille de 6.1 kb, et cinq fois plus de copies tronquées. √ L1 constitue environ 4 % du génome humain. L1 s'est d'abord appelé Kpn car il contient 4 sites de restriction Kpn qui génèrent 3 fragments de 1.2, 1.5 et 1.8 kb. √ L1 est transcrit par l'ARN polymérase 2, responsable de la transcription des ARNm. On retrouve l'ARNm de L1 dans les lignées cellulaires embryonnaires. L1 est un élément mobile du génome, un rétrotransposon.

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 41 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS L’ADN satellite √ Au moins 10 % de l'ADN du génome humain consiste en longues portions de séquences répétées, arrangées en tandem tête à queue, appelées satellites. √ Les séquences monomériques sont souvent divergentes (parfois 50 %), mais elles sont arrangées en unités répétitives de second ordre plus conservées (de 0.1 à 2.5 % de variabilité). On les appelle satellites car ils sont séparés du reste de l'ADN génomique par des gradients de densité. √ On classifie les satellites en micro-satellites, mini-satellites et satellites proprement dits.

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 42 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Les microsatellites et les minisatellites √ Les micro- et minisatellites ont une localisation chromosomique ubiquitaire. Ils sont aussi souvent baptisés Variable Number of Tandemly Repeated sequences (VNTR). √ Dans ce type de satellite, le nombre de répétitions varie d'un individu à un autre et les éléments sont hérités de manière codominante. √ A cause de leur grand nombre et de leur grande variabilité, on s'en sert pour effectuer les analyses de liaison génétique.

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 43 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Centromères √ Les satellites alpha se retrouvent dans les centromères des chromosomes. Ce sont des séquences très conservées entre les espèces. Ils sont caractérisés par la présence d'une séquence particulière : (GGAAT)n. √ La structure des duplex et des simples brins des répétitions TGGAA est tout à fait particulière. Il a été montré par NMR que les bases nucléiques s'empilent l'une sur l'autre en resserrant l'hélice et en exposant leurs groupes hydrophiles. Cette structure particulière permettrait de lier des protéines spécifiques du centromère.

ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS 44 ELEMENTS MOBILES ET RÉPÉTÉS Télomères √ Les bouts des chromosomes humains sont faits d'éléments répétés contenant le motif (TTAGGG)n. √ Des répétitions télomériques sont perdues au cours de chaque cycle cellulaire, qui sont compensées par l'activité de la télomérase.

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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES 46 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES √ Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception ou se forment lors des premières divisions du zygote. √ On distingue classiquement les anomalies de nombre qui résultent d’une anomalie de la fécondation ou d’une mauvaise répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire, et les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies d’un recollement anormal.

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES 47 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES √ L’existence d’une très forte sélection de la conception à la naissance est évidente. Cette sélection porte essentiellement sur les anomalies des autosomes, à l’exception de la monosomie X. √ Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des grossesses reconnues, la proportion d’anomalies chromosomiques est de 60%. √ Elle n’est plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés.

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES 48 ANOMALIES CHROMOSOMIQUES √ A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs d’une anomalie chromosomique. √ Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances du sexe concerné) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21 (1,4p.1000 dont 1,2 de tri 21) pour les autosomes.

49 ANOMALIES DE NOMBRE √ Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de l’organisme, ou en mosaïque. Lorsqu’elles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une non-disjonction méiotique et peuvent se traduire par une trisomie (présence d’un chromosome normal surnuméraire) ou une monosomie (perte d’un chromosome). On parle alors d’aneuploïdie.

50 ANOMALIES DE NOMBRE √ Une non-disjonction est définie par le fait que deux chromosomes migrent vers le même pôle lors de l’anaphase et passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire lors d’une division méiotique maternelle ou paternelle.

ANOMALIES DE STRUCTURE 51 ANOMALIES DE STRUCTURE √ Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. √ Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou deux chromosomes, homologues ou non homologues, parfois davantage.

ANOMALIES DE STRUCTURE 52 ANOMALIES DE STRUCTURE √ Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies équilibrées n’entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n’ont habituellement pas d’effet phénotypique. Une situation très particulière est celle où la cassure en interrompant un gène entraîne une maladie génétique correspondante.

ANOMALIES D'UN CHROMOSOME 53 ANOMALIES D'UN CHROMOSOME Délétions (del) Elles résultent d’une cassure chromosomique avec perte du segment distal (délétion terminale), ou de deux cassures sur un même bras chromosomique avec perte du segment intercalaire (délétion intercalaire). Les délétions terminales supposent un mécanisme de restitution d’un télomère pour assurer la stabilisation du chromosome. Chromosomes en anneau (r) Ils résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. Les structures en anneau sont assimilables à une double délétion.

ANOMALIES D'UN CHROMOSOME 54 ANOMALIES D'UN CHROMOSOME Inversions (inv) Elles sont dues à deux cassures sur le même chromosome, suivies de recollement après inversion du segment intermédiaire. Elles sont dites péricentriques si le centromère est compris dans le segment intermédiaire. Elles sont dites paracentriques si les deux cassures se sont produites sur le même bras chromosomique. Isochromosomes (i) Un isochromosome est un chromosome anormal formé de deux bras longs ou de deux bras courts d'un même chromosome avec perte de l’autre bras. Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal, ou coexister avec les deux chromosomes normaux de la même paire réalisant alors une tétrasomie pour le bras dupliqué.

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 55 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES Translocations Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et recollement après échange des segments distaux. On distingue deux formes majeures de translocations : les translocations robertsoniennes et les translocations réciproques. Ces translocations peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent survenir de novo ou être transmises.

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 56 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES Translocations robertsoniennes (rob) Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les régions juxtacentromériques. Les translocations robertsoniennes entraînent la perte apparente d’un centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes dans leur forme équilibrée.

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 57 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES Translocations réciproques (t) Ces translocations sont dues à des échanges de segments chromosomiques entre deux chromosomes, les points de cassure s'étant produits ailleurs que dans les régions juxta-centromériques des acrocentriques. Les porteurs d'une translocation réciproque équilibrée peuvent former des gamètes normaux ou équilibrés par ségrégation méiotique de type alterne qui est la plus fréquente.

ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES 58 ANOMALIES DE 2 CHROMOSOMES Les insertions (ins) Elles se traduisent par le transfert d'un segment intercalaire à l'intérieur d'un autre bras chromosomique. Elles résultent d'un mécanisme à trois cassures, deux sur le chromosome donneur et une sur le chromosome receveur. Les chromosomes donneur et receveur peuvent être un seul et même chromosome (insertion intrachromosomique). Le segment inséré peut conserver son orientation par rapport au centromère ou prendre une orientation inverse.

59 SITES FRAGILES √ On observe chez certains individus une zone de fragilité constitutionnelle localisée sur un autosome donné. Ces zones de fragilité se transmettent comme un caractère dominant et n'ont pas d'effet phénotypique connu. √ Les autosomes et les sites les plus souvent observés sont : 2q11, 10q23, 10q25, 11q13, 16p12, 16q22, 17p12, 20p11. √ Le cas du chromosome X avec le site en Xq27.3 est très particulier du fait de son effet phénotypique. Il est une des causes majeures de retard mental chez le garçon. √ L'expression de ces sites fragiles varie avec les conditions de culture.