Transplantation hépatique post cirrhose virale chez les patients VIH Equipes participantes : Pr.Pruvot et l’équipe de Transplantation hépatique Pr.Mathurin et l’équipe d’Hépatologie Pr.Yazdanpanah et l’équipe des Maladies infectieuses Pr.Sobaszeck pour l’équipe de Médecine du Travail Pr.Vallet et l’équipe d’Anesthésie Réanimation Pr.Noël et la Fédération des greffes Dr.Averland et l’Agence de Biomédecine Hugues Melliez et Sebastien Dharancy XVe Journée Régionale de Pathologie Infectieuse

Plan Dvpt du programme de TH Quelle sont les indications ? L’expérience française La gestion du Ttt HAART Complications spécifiques Evaluation activité locale

Développement du programme de TH Tourcoing-Lille Contexte Les antirétroviraux ont modifié le pronostic de l’infection VIH Chez les patients co-infectés par le VIH cirrhotiques, la TH est une option thérapeutique envisageable La TH est la seule alternative thérapeutique dans certains cas de cirrhose virale C, B, Carcinome hépatocellulaire ou Hyperplasie nodulaire régénérative 2 000 Homosexuels 1 750 1 500 1 250 UDI 1 000 Nb de décès Hétérosexuels 750 500 Indéterminés 250 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Année de décès

Développement du programme de TH Tourcoing-Lille Méthode 1) Information "interne" début programme de TH coinfecté HPDD / relais ensemble du service MAD - CAO/greffe - Radiologie Interventionnelle Information délivrée Justification / rationnel du programme / Résultats post-TH Collaboration interne Maladies Infectieuses / Médecine du Travail Collaboration externe: Paul Brousse Evaluation de l’activité observatoire national Conditions de sécurité (VIH indétectable, AES spécifique) Actualisation des informations

Développement du programme de TH Tourcoing-Lille Méthode 2) Information "externe" début programme de TH coinfecté Ensemble des services impliqués en bilan prégreffe et dans suivi post-greffe Destinataires chefs de service / cadre de santé 3) Modalités d'identification du profil de sensibilité du virus afin d'adapter le traitement préventif en cas d'AES Programmation bilan TH  Mal Infect Tourcoing Communication profil du sensibilité en Médecine du travail Préparation / diffusion / Stockage / Renouvellement des kits de Ttt de 48h Scénario de simulation d’AES: Heures ouvrables/Heures non ouvrables

Peut-on proposer la TH chez les malades co-infectés par le VIH ? la TH est faisable aux conditions suivantes Contrôle stable de l'infection VIH Absence d‘Atcdt de maladie opportuniste classante en sida Sans contre-indication générale Mêmes indications que les malades indemnes d'infection par le VIH Sous réserve d'une évaluation prospective spécifique

Risque relatif de mortalité à 2 ans en fonction du score MELD 6 3,48 5 MELD = Model for End Stage Liver Disease - INR - Bilirubine - Créatinine 4 2,21 Risk Ratio 3 1,59 2 0,77 1 0,46 0,30 0,21 0,11 0,07 0,03 6-8 9-11 12-14 15-17 18-20 21-23 24-26 27-29 30-39 40 MELD category ? Waitlist advantage Transplant advantage Every MELD category P<0.0005 except MELD 15-17 p=0.1

Expérience de l’hôpital Paul Brousse Critères de sélection restrictifs Exemple évaluation 1998-2003 (n=102) Critères d’exclusion (n=40) Child Pugh A: n=62.5%, Hépatocarcinome, multiples nodules: 10% Abus d’alcool: 10% / Non compliance: 10% 62 patients évalués Décès avant évaluation ou sur liste de greffe (n=27) Réévalués Child Pugh A Transplantés, n=14

Expérience de l’hôpital Paul Brousse

Expérience de l’hôpital Paul Brousse Analyse de la survie post-TH Coinf VIH-VHC Duclos-Vallée JC et al. Hepatology 2008

Analyse de la survie post-TH Coinfection VIH-VHC Coinfection VIH-VHB Samuel D et al. J Hepatol 2008

Complications post-TH

Patients séropositifs pour le VIH évalués en consultation pour greffe hépatique (cirrhose post virale)

HOSPITALISATION Décès Décès 7ème épisode d’encéphalopathie hépatique Bilan pré-greffe Hospitalisation pour troubles neurologiques Pas d’événements cliniques Lymphocytes CD4 à 300/mm3 Charge virale VIH indétectable sous trithérapie

Patient greffé Antécédents Tuberculose pulmonaire en 1983 Découverte du VIH en 1991 Candidose oesophagienne en 1998 Statut CMV négatif Cirrhose post-hépatite B Hémorragie par rupture de varices oesophagiennes en 2006 ADN VHB négatif sous traitement, PCR virus delta positive Suivi au CH de Dunkerque par le Docteur Bonnevie Ténofovir+Emtriva+Lopinavir/ritonavir Charge virale VIH indétectable Lymphocytes CD4 233/mm3

Dégradation de l’état clinique Ponctions d’ascite itératives Bilan pré-greffe

J0 transplantation arrêt des ARV (Août 2007) J10 Ténofovir+emtriva (arrêt adéfovir) Enfuvirtide J1 Immunoglobulines antihépatite B Adéfovir Prophylaxies : Isoniazide Cotrimoxazole CMV : traitement pré-emptif Traitement immuno-suppreseur : Prednisolone Ciclosporine

Suivi post-transplantation : Dr Declerck Insuffisance rénale : clairance de la créatinine : 70 ml/mn protéinurie mixte à 0,36 g/l sans glycosurie Suivi infectieux : pas d’infection opportuniste charge virale VIH et VHB restant indétectables GREFFE

Interactions médicamenteuses IP +++ : puissants inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP3A4) Grandes variabilités inter-individuelles +++ Risque de toxicité rénale ou neurologique par surdosage des anticalcineurines Risque de rejet aigu par sous-dosage Collaboration étroite avec le laboratoire d’immunologie CHR Lille +++ Jain. Effect of Coadministered Lopinavir and Ritonavir (Kaletra) on Tcarolimus Blood Concentration in Liver Transplantation Patients. Liver Transplantation.Vol.9.N9.2003.954-960. Rejets aigus : Patients mono-infectés VHC : 22.2% Patients VIH-VHC 44,4% P=0,6 Castells. Liver Transplantation in HIV-HCV Coinfected Patients:A Case-Control Study. Transplantation. Vol83.N.3.2007 Pas de différence :Neff. Orhtoptic Liver Transplantation in Patients With Human Immunodeficiency Virus and End-Stage Liver Disease. Vol9.No3.2003.239-247.

Interactions médicamenteuses Stratégies sans inhibiteur de protéase (IP) 3 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (IN) 2IN+1NN(Efavirenz) 2IN+Enfuvirtide : Inhibiteur de fusion de la gp41 à la cellule cible 2 injections sous-cutanées /jour Pas d’interaction Pas de toxicité hépatique Expérience Paul Brousse : 8 patients 4 sous Enfuvirtide depuis 13 mois en moyenne avant la transplantation 4 patients ont débuté Enfuvirtide après la greffe Arrêt de Enfuvirtide en moyenne 7 mois après la greffe pour intolérance locale Teicher. Liver Transplantation in HIV-co-infected Patients Treated by Enfuvirtide. 13th conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract. 8 patients. 4 sous Fuzeon depuis 13 mois en moyenne avant la transplantation. 4 patients ont débuté le fuzeon après la greffe. Arrêt du fuzeon en moyenne 7 mois après la greffe pour intolérance locale.

Introduction de l’inhibiteur de protéase HOSPITALISATION en maladies infectieuses Introduction de l’inhibiteur de protéase (arrêt de l’enfuvirtide) Pourquoi cette stratégie ? Arrêt de l’enfuvirtide Relais par lopinavir/ritonavir Ciclosporinémie quotidienne (laboratoire immunologie au CHR de Lille) et adaptation des doses Au final : ciclosporine diminuée de 300 à 30 mg par jour Obtention de taux identique autour de 150 Soit une diminution des doses de ciclosporine d’un facteur 10