LES PRIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005

Encéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles 1732 : Tremblante du mouton ou de la chèvre 1938 : Caractère transmissible 1986 : Encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) Animal : Encéphalopathie du vison, Maladies du dépérissement chronique des ruminants Encéphalopathie spongiforme bovine (BSE)

Encéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles Homme : Kuru (1957), SGSS, Insomnie fatale familiale Maladie de Creutzfeldt-Jakob (1920) Sporadique (>85% ; 60-65 ans ; 1 cas/106hab/an) Familiale (>10% ; 45-60 ans ; Codon 200) Iatrogène (1974 ; cornée (3)) Hormone de croissance : 141 (Fr 79) greffe de dure-mère : 115 matériel, électrodes, ...

vMCJ : Septembre 2005, France : 14 cas (dont 2 + 2donneurs de sang (cas 8 et 9) !)

Encéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles CARACTERISTIQUES COMMUNES transmissibles (expérimentalement) mais spécificité d’espèce incubation longue encéphalopathie subaiguë mortelle mort neuronale, plaques amyloïdes absence de réponse inflammatoire et/ou immunitaire

Propriétés et Nature des ATNC NATURE : le prion "Proteinaceus Infectious Particle" ou PrP "Protease resistant Protein » 2 variétés dans l'organisme : PrP-c ("cell"), physiologique, sensible à la Protéase PrP-res ("resistant") pathologique, résistante extrême résistance sauf dénaturants des protéines nature protéique sans acide nucléïque "infectiosité"  même formule chimique, conformation spatiale différente

Mécanisme d'Action du Prion modification allostérique de la molécule lors du plissement  résistance à la protéolyse  accumulation  mort neuronale (accumulation, apoptose, gliose (cytokine => …) multiplication du prion : transconformation de PrPc en PrPres protéine chaperonne ? Extension de proche en proche et accumulation maladie moléculaire transmissible contrôlée génétiquement (chromosome 20)

ESB : fréquence au Royaume-Uni

ESB : fréquence en France

Encéphalopathie Spongiforme Bovine En Grande-Bretagne : plus de 184 000 cas depuis 1986 régression lente : mais encore plus de 40 000 cas (cas « NAIF ») depuis 1993, 5 ans après l'arrêt des farines animales (en G.B.) 2000 : 425 cas En France : 942 cas depuis 2/3/91 ; 2004 : 50 cas (Ouest, Nord, Centre, …) Danemark, Belgique (15), Espagne (43), Allemagne (67)

Encéphalopathie Spongiforme Bovine (BSE) Chez la vache : incubation 5.5 à 6 ans Dépistage : 1 an avant les signes cliniques ATNC présents dans le cerveau 32 mois avant les signes ATNC présents dans l’iléon 6 mois après inoculation

ESST: infectiosité des tissus Phase clinique élevée cerveau, moelle épinière, LCR, hypophyse, oeil moyenne (MCJ) ou élevée (nvMCJ) amygdales, rate, ganglions lymphatiques, appendice, plaques de Peyer (ileon, colon proximal) infectiosité faible placenta?, moelle osseuse, foie, poumon , pancreas, gencives infectiosité non prouvée muscles squelettiques, cœur, reins, thyroïde,glandes mammaires, lait, sang?, féces, glandes salivaires, salive, ovaires, utérus, testicules Phase préclinique moyenne rate, ganglions lymphatiques, iléon, colon faible amygdales, cerveau

Nouveau Variant de la MCJ Nouveau variant de Maladie de Creutzfeldt-Jakob 149 cas en G.B. (premier décès 1995) [2 cas post-transfusionnel] 14 cas en France – 14 dans le reste du monde (USA = 1 ; Japon = 1) sujets jeunes (m = 28 ans ; mini : 12 ans ; maxi : 54 ans) évolution "psychiatrique" (anxiété, euphorie, dépression) troubles sensitifs (douloureux), ataxie, mouvements anormaux durée plus longue (14 mois [7-38]) homozygote (Met/Met, 129)

Nouveau Variant de la MCJ Méthodes diagnostiques : EEG : pas d’anomalie de MCJ Imagerie : IRM (crosse de Hockey) Signal en T2 au niveau des noyaux postérieurs du Thalamus Biologie : NSE,  Prot 14-3-3 (neurone) ; Prot S100 (gliose)? Etude biopsique : amygdale (WB et histochimie) Traitement : Pentosan polysulfate en injection intraventriculaire cérébrale Quinacrine ? Chlorpromazine ??? Amphotéricine B ????? Utilisation d’anticorps monoclonaux PEP : plasminogène ?? ; sulfate de dextran ??

Liens entre encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) Liens BSE  vCJD Données épidémiologiques Transmissible aux félidés : FSE, 1990 ; > 90 cas PrPres (biglycosylée) identique dans les cas de vCJD ;  MCJ (s ou f) Neuropathologie semblable à celle de la BSE (plaques florides) Injection à la souris : BSE = vCJD ;  MCJ (s ou f) et tremblante Macaque Cas d’ESB chez la chèvre (France : 2002)

Liens entre encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) Evaluation du nombre de patients en incubation par étude de tissus appendiculaires et amygdaliens : 0 (3) JW Ironside; The Lancet 2000 ; 355 : 1693-4 Evolution de « l’épidémie » humaine : + 30%/an NJ Andrews; The Lancet 2000 ; 356 : 481-2 Transmission possible par voie sanguine : Mouton F Houston ; The Lancet 2000 ; 356 : 999-1000 Présence de prions dans le muscle strié PJ Bosque ; Proc Natl Acad Sci USA ; 2002 ; 19 : 3812-7

(Libération 20/10/2000 ? ; persiste 0.3%) Mesures à Prendre ou déjà prises Interdiction des farines animales chez les bovidés - 1990 (Libération 20/10/2000 ? ; persiste 0.3%) Abattage du troupeau en cas de survenue d'un cas de BSE - 1991 Interdiction d'incorporer des abats à risque et des cadavres d'animaux dans les farines destinées aux porcs et volailles - 1996 Interdiction d'importation des bovins britanniques - 1996

Mesures à Prendre ou déjà prises Interdiction de consommer des parties du bœuf dangereuses (cervelles et moelles de bovidés de plus de 6 mois, amygdales, rate, thymus, des animaux de plus de 12 mois) Interdiction d'utiliser les intestins pour tous les bovins Interdiction de toutes les FVO

remplace circulaire DGS/DH n°100 ; 11/12/1995 ESST: prévention Nouvelle circulaire DGS-5C-DHOS-F2-2001-138 (14/03/2001) remplace circulaire DGS/DH n°100 ; 11/12/1995 Préconise l'usage unique +++ Traçabilité pour les matériels recyclables

fixent fortement l'infectiosité résiduelle ESST: prévention Groupe I : produits et procédés inefficaces chaleur sèche éthanol formaldéhyde gazeux glutaraldéhyde soluté de formaldéhyde (formol) acide chlorhydrique ammoniaque beta-propiolactone dérivés phénoliques eau bouillante oxyde d'éthylène peroxyde d'hydrogène rayonnement ionisant, UV ou électromagnétique sodium dodécyl sulfate (5%) soluté d'eau oxygénée fixent fortement l'infectiosité résiduelle

ESST: prévention Groupe II : produits et procédés d'efficacité partielle acide peracétique (réduction de 98% de l'infectiosité) autoclavage à 121°C pendant 30 minutes dioxyde de chlore hypochlorite de sodium à 0.5% pendant au moins 15 minutes iodophores immersion pendant 3 minutes dans une solution à 3% de sodium dodécyl sulfate à ébullition metapériodate de sodium soude 0.5 M pendant au moins 30 minutes

ESST: prévention Groupe III : procédés d'efficacité importante, physiques ou chimiques immersion dans l'hypochlorite de sodium à 2% pendant 1 heure +++ immersion dans la soude 1M pendant une heure ++ autoclavage à 134°C pendant 18 minutes en autoclave à charge poreuse +

ESST: prévention Groupe IV : procédés d'efficacité maximale, procédures physiques et chimiques combinées immersion dans la soude 1 M ou l'hypochlorite de sodium à 2% pendant 1 H suivie d'un autoclavage à 134°C pendant 1 H en autoclave à charge poreuse Groupe V : destruction incinération T > 800°C avec combustion ou pyrolyse (dispositifs contaminés par un tissu de haute infectiosité potentielle)

ESST: prévention Prévention Niveau de risque des patients Niveau de risque des tissus Prévention Niveau de risque de l'acte

ESST: prévention risque de transmission du nvMCJ !!! Patients sans caractéristique particulière risque de transmission du nvMCJ !!! Facteurs de risque individuels d'ESST classique antécédents familiaux, de traitement par hormone de croissance, d'intervention chirurgicale avec ouverture de la dure-mère avant le 01/01/1995 Patients suspects ou atteints suspects : apparition récente, progressive, sans rémission, d'au moins un signe clinique évocateur associé à des troubles intellectuels ou psychiatriques atteints : résultats + d'un examen neuropathologique

ESST: prévention Tissus à risque infectieux élevé SNC (y compris hypophyse, dure-mère, LCR) œil et nerf optique formations lymphoïdes avec centres germinatifs: rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer (et les formations équivalentes du colon, du rectum et du carrefour aérodigestif) Tissus d'infectiosité faible rein, foie, poumon, placenta

ESST: prévention Cas particulier des produits sanguins : Déleucocytation Exclusion du don : > 1an GB 1986-1996 Exposition professionnelle Pas une maladie professionnelle Prévention Prophylaxie post exposition

Conclusion Principe de précaution ? Sur le plan scientifique Sur le plan de la Santé Publique Nature des ATNC ? Transmissible (p os, IV, …?) Résistant Possibilités thérapeutiques ? Risque encore "théorique" en France Principe de précaution ? Vigilance et Transparence ?