Associations d’antifongiques: rationnel, données cliniques, indications Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infections Fongiques Sévères : Actualités Lyon, 16 juin 2009,

Rationnel des associations Taux de réponse médiocres en monothérapie Aspergillose Mycoses émergentes Analogies avec d’autres anti-infectieux Synergie Sélection de résistance (mais peu élargissement du spectre) Données in vitro

Bénéfice / risque Pour Contre Synergie anti-fongique Action à des niveaux différents Potentialisation Complémentarité pharmacocinétique Réponse clinique plus rapide et plus complète Contre Risque financier Toxicité accrue Antagonisme anti-fongique Modification des cibles Réponse clinique inférieure

Modes d’action et spectre Echinocandines Paroi de la cellule fongique Fongicides sur Candida (sauf C. parapsilosis et C. guilliermondii) et fongistatiques sur Aspergillus. Azolés Blocage de la synthèse de l’ergostérol (membrane cytoplasmique) Fongicides sur Aspergillus, fongistatiques sur Candida. Polyènes Blocage de l’incorporation de l’ergostérol (membrane cytoplasmique) Fongicides sur Candida (sauf C. lusitaniae) et Aspergillus Flucytosine Synthèse des acides nucléiques (noyau) Active sur Candida (sauf C. krusei)

Données in vitro Aspergillose Candidose Synergie ou indifférence Polyenes + candines Candines + azolés Variable Polyènes et azolés Candidose Polyenes/candines/triazolés/5FC Antagonisme Fluco + AmB Fluco + 5FC Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008

Données expérimentales Aspergilloses Associations semblent améliorer clairance aspergillaire Moins net sur survie AmbL + vorico: synergique ou indifférente AmbL + ravuco: antagoniste Synergie ou indifférence de itra + 5FC ou AmB + 5FC Candidoses: résultats variables. Itra + AmB délétère. Fluco + AmB bénéfique, délétère ou équivalent monothérapie Caspo + AmB bénéfique AmB + 5FC bénéfique Fluco + 5FC bénéfique Adapté de Gellen-Dautremer et al Réanimation 2008

Associations antifongiques Données cliniques

Cryptococcose neuro-méningée Ampho B +/- 5FC relayé par fluco ou itra Fluco +/- 5FC relayé par fluco Diminution mortalité à M12 32 vs 12% survie (p=0.022) van der Horst et al. NEJM 1997 Mayanja-Kizza et al CID 1998

Candidoses et associations

Amphotéricine B + fluconazole 219 Candidémies non neutropéniques Fluco 800 mg/j +/- Ampho B 0,7mg/kg/ F+ A F p Succès 69% 56% .043 Échec µbio 7% 17% .02 Décès 40% 39% NS Rex et al. CID 2003

Aspergilloses et associations

Plusieurs études Séries rétrospectives Séries prospectives ouvertes Allif. Cancer 2003 Kontoyiannis Cancer 2003 Marr CID 2004 Safdar BMT 2007 Séries prospectives ouvertes Denning J Infect 2006 Singh Transplantation 2006 Maertens Cancer 2006 Essais randomisés Caillot. Cancer 2007 Vorico vs vorico + anidula (en cours)

Aliff et al. Cancer 2003 Série rétrospective Ajout de Caspo après échec AmB-lipo 30 patients, 20 AI possibles 18 réponses favorables : 60%

Kontoyiannis et al. Cancer 2003 Série rétrospective 48 pts hémato avec AI 23 prouvées 65% sauvetage AmB-L + Caspo (après échec/tox AmB-lipo) Réponse à S12: 42% (20/48) mais 18% sur prouvés/probables

Marr et al. CID 2004 Série rétrospective Sauvetage après échec AmB+/-lipo (BMT) Série historique 1997–2001: 31 pts: vorico Après 2001: 16 pts: Vorico + Caspo 30 AI prouvées / 47

Marr et al. CID 2004

Safdar et al. BMT 2007 Série rétrospective Cas témoins: 37 dose standard (50) 13 dose forte (70) de caspo + autre AF 85% prouvée/probable 1ère ligne Réponses à S12 Standard: 29% Forte dose: 44% (p=0.1)

Denning et al. J Infect 2006 Etude ouverte multicentrique non randomisée 225 API prouvées ou probables Micafungine n RC/RP 1ère ligne monothérapie: 12 50% 1ère ligne association: 17 29% Sauvetage monothérapie: 22 41% Sauvetage association: 174 35% Spin off sur 98 greffes de moelle 90 associations: 24% de réponse Kontoyiannis Transpl Infect Dis. 2009

Singh et al. Transplantation 2006 Série prospective non randomisées 1ère ligne 40 patients + API prouvée ou probable Transplant. Organe (2003-2005) vs 47 contrôles historiques (1999-2002) Vorico + caspo vs LFamB (1° ligne)

Singh et al. Transplantation 2006 Survie 3 mois = 67% vs 51% (HR 0.57, IC95: 0.29–1.1, P=0.11 )

Maertens et al. Cancer 2006 Etude ouverte multicentrique non randomisée 53 AI prouvées ou probables Echec >= 7j monothérapie ou intolérance 87% AI réfractaires Association avec Caspo 70mg/j Durée association = 31 j Réponses complètes et partielles: Fin de TT J84 Tous 55% 49% 37 (caspo + azolé) 57% (21/37) 49% (17/35) 16 (caspo + LFamB) 50% (8/16) 50% (8/16)

Caillot et al. Cancer 2007 Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert 30 patients hémato + API prouvées/probables 1ère ligne Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent

Caillot et al. Cancer 2007 L-AmB+C L-AmB Survie S12 (NS) 100% Survie S12 (NS) 80% L-AmB+C L-AmB 67% Réponse S12 (p=0.028) 27% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

Essai NCT00531479 Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des API prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010

Associations antifongiques: recommandations Consensus SPILF/SFAR/SRLF 2004 ECIL 2007 (Référentiel AFSSAPS 2008) IDSA 2008/2009

Aspergilloses SPILF/SFAR/SRLF 2004 ECIL 2007 IDSA 2008 Place associations pour AI inconnue. Potentiellement antagonistes, toxiques et coûteuses. ECIL 2007 A considérer en sauvetage (grading CII) IDSA 2008 Pas assez de données pour les recommander en 1ère ligne Options en cas d’aspergillose réfractaire

Candidoses SPILF/SFAR/SRLF 2004 IDSA 2009 Atteintes oculaires, méningées et cardiaques AmB + 5 FC IDSA 2009 Endophtalmies (AmB-D + 5 FC) Cité pour: Neuro méningées, endocardites

Mycoses émergentes Liste non limitative…. Zygomycetes Fusarium Scedosporium Case reports avec associations Non listés dans recommandations

Conclusion: associations d’antifongiques A peu près admises Localisations d’accès difficile Neuro-méningées Endocardite Ostéo-articulaires Echec d’une première ligne API Mycoses émergentes Discutées API graves d’emblée

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