Cathéters veineux centraux et thromboses veineuses chez les cancéreux Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

RECOMMANDATIONS Cathéters veineux centraux en oncologie Groupe de travail COMEDIMS CHU AMIENS Bruno TRIBOUT Abir PETIT

Chimiothérapie K du sein  thromboses A / V Essais Stade K Ménopause Thromboses /N type T A/V Weiss 1981 II pré/post 22/433 5,1% V Goodnough 1984 IV pré/post 28/159 17,6% A/V Levine 1988 II pré/post 14/205 6,8% A/V Wall 1989 II,III pré/post 13/1014 1,3% A Fisher 1990 II post 12/383 3,1% V Saphner 1991 I, II pré/post 128/2352 5,4% A/V Clahsen 1994 I, II pré/post 27/1292 2,1% V Rifkin 1994 II post 15/603 2,5% A/V Pritchard 1996 II post 34/353 9,6% A/V Tempelhoff 1996 II pré/post 5/50 10,0% V Fisher 1997 I pré/post 68/1557 4,4% Prandoni P Haematologica 1999;84:437-445 366 / 8401 4,4 % [3,9 - 4,8 %] Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Thromboses A / V  4 %

Chimiothérapie K sein, tamoxifène et thromboses Fisher 1990 K stade II  ménopausées AC + T versus T 12/383 3,1 % 6/367 1,6 % Rifkin 1994 K stade II  ménopausées CMFVP versus CMFVP + T versus T 4/300 1,3 % 11/303 3,6 % 0/295 Pritchard 1996 K stade II  ménopausées CMF + T versus T 34/353 9,6 % 5/352 1,4 % Saphner 1991 K stade I, II  non-ménopausées ECOG (7 essais) chimio versus chimio + T 0,85 % 2,8 %  ménopausées chimio + T versus T 8 % 2,3 % Fisher 1989 K N°  non-ménopausées et ménopausées Placebo versus Tamoxifène 12/1318 0,2 % 12/1318 0,9 %

Chimiothérapie K sein et thromboses Survenue des thromboses durant période chimiothérapie Risque  chez  ménopausée (K sein stade II) Risque  si ajout du Tamoxifène (T) Stade IV du K Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49 Kakkar AK Semin Thromb Haemost 1999;25:239-243

Facteurs de risque de MTEV lors Cancer  Chimiothérapie  Tamoxifène  Thalidomide  Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine  Facteurs de croissance : GM-CSF  Stade du K : Stade IV (M+) > Stade II masse tumorale, comorbidité  Comorbidités associées : chirurgie, alitement, infection Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49

TV liées aux cathéters veineux centraux caractéristiques épidémiologie

Thrombo-Embolies Veineuses associées aux cathéters centraux TV asymptomatiques et symptomatiques associées KT 12 essais 246 / 607 41% symptomatiques 12% asymptomatiques 29% TV symptomatiques associes KT 16 essais 262 / 2169 12% Kuter DJ The Oncologist 2004;9:207-216

Caractéristiques TV liées KT centraux (1) Aviano, Italie Essai prospectif 92  94 95 patients KT sous-clavier Flush HNF Phlébographie Membre Supérieur : - périphérique systématique : 3 examens successifs : J8 – J30 – J105 - TVP symptomatique - cathéter lors retrait du KT TV Phlébographie périphérique J8 61/95 64% avant J10 97% TV 63/95 66% J30 62/95 65% J 105 50/75 66% TV occlusives 12/63 19% TEV symptomatique / TV phlébographiques TV symptomatique 4/63 6% asymptomatiques 94% EP symptomatique 2/63 3% Phlébographie cathéter lors retrait KT TV KT 49/56 87% colonisation bactérienne De Cicco M Thromb Res 1997;86:101-113 dysfonction, occlusion KT

Caractéristiques TV liées KT centraux (2) Aviano, Italie TV sous-clavière phlébographique KT gauche 14/16 87,5% versus KT droite 49/79 62% p < 0,01 TV sous-clavière 97% > TV tronc innominé 60% > TV cave sup 13% p < 0,001 p < 0,001 proximité site insertion KT TV phlébographique 63/95 66% (non occlusive) TVP symptomatique 4/95 4,2% EP symptomatique 2/95 2,1% De Cicco M Thromb Res 1997;86:101-113

KT : Phlébographie  écho-doppler veineux Vienne, Autriche essai PARKAA prospectif de cohorte multicentrique pédiatrie, LA lymphoblastique TVP 19/66 29 % Examens complémentaires Phlébographie 15/19 sensibilité 79% Echo-doppler veineux 7/19 sensibilité 37% Localisations TVP liées KT centraux TV sous-clavière ou cave sup phlébo (+) et EDV (-) 12/12 TV jugulaire phlébo (-) et EDV (+) 3/4 Combinaison phlébographie + écho-doppler veineux Male C Thromb Haemost 2002;87:593-598

Caractéristiques TV liées KT centraux (3) Autriche essai PARKAA prospectif de cohorte multicentrique pédiatrie, LA lymphoblastique, chimio induction Flush HNF Recherche TEV ≤ 30 jours phlébographie ou ARM bilatérale, écho-doppler, échocardiographie, IRM cérébrale TEV J30 29/85 34% TV sous-clavière 90% gauche 72% ipsilatérale KT localisée au site d’insertion KT 83% avec extension centrale proximale 50% TV progressive permettant développement collatéralité donc peu symptomatique occlusion > 50% 65% collatérales 61% TEV symptomatique J30 4/85 4,7% Male C Blood 2003;101:4273-4278

Caractéristiques TV liées KT centraux (4) Autriche essai PARKAA Facteurs de risque de TEV liée KT Côté du KT Côté gauche versus Côté droit 19/43 44% OR= 2,5 [1,0 - 6,4] 10/42 24% Localisation KT Sous-clavier versus Jugulaire 22/50 44% OR= 3,1 [1,2 - 8,5] 7/35 20% Technique pose percutanée versus pose chirurgicale 21/45 47% OR= 3,5 [1,3 - 9,2] 8/40 20% pose percutanée pose chirurgicale KT sous-clavier 53% 17% KT jugulaire 14% 21% Choix : côté droit, voie jugulaire  technique insertion si voie sous-clavière pose chirurgicale Male C Blood 2003;101:4273-4278

Caractéristiques TV liées KT centraux (5) France cohorte prospective 10/95  06/98 145 patients K ORL M(-) sans radiothérapie préalable Même chambre implantable par voie sous/clavière controlatérale tumeur flush HNF, même chimiothérapie Echo-doppler veineux mensuel : 2,7 examens/patient TV profonde à 3 mois : 17/145 12% symptomatique 4 asymptomatique 13 ipsilatérale KT 17/17 scintigraphie V/P : probabilité intermédiaire EP 2/17 Délai survenue TVP moyenne : 42j [10 – 83j] 14/17 82% avant 60j TV  Extrémité KT jonction OD-VCI ou VCI vs position incorrecte 5/87 6% p< 0,001 12/26 46% OR= 14 [4,3 – 46] Luciani A Radiology 2001;220:655-660

Caractéristiques TV liées KT centraux (6) Leiden, Pays-Bas 105 patients consécutifs avec hémopathies : chimiothérapie ou greffe Echo-doppler systématique 1x/semaine Incidence cumulée de TV TV liées KT écho-doppler 30/105 28,6% TV symptomatiques 13/105 12,4% Risque survenue TV symptomatique selon écho-doppler EDV anormal 9/26 34,6% versus EDV normal 4/79 5,1% OR= 9,9 [2,7 - 36] van Rooden CJ Br J Haematol 2003;123:507-512

Epidémiologie thromboses KT centraux (1) UK cohorte prospective 01/93  12/94 949 cathéters tunnélisés chez 832 patients – médiane d’âge : 59 ans cancers digestifs Prophylaxie : flush HNF + warfarine 1mg/j : 100% Durée vie moyenne KT : 122j Occlusion KT : urokinase locale : 2% Thrombose nécessitant retrait KT : 4,7% ou 0,4 ‰ KT-jours douleur épaule retardée (4,8%)  association avec thrombose p< 0,0001 Position extrémité KT  retrait du KT pour complications oreillette Dte 10/160 3,8% p= 0,003 V Cave Sup 86/569 15% RR*= 2,6 [1,3 - 5,1] *Analyse multivariée Nightingale CE Eur J Cancer 1997;33:398-403

Epidémiologie thromboses KT centraux (2) USA cohorte prospective 91  93 923 KT chez 791 patients médiane d’âge: 28,5 ans [0,025 - 84,5] tumeurs solides 30% ; hémopathies malignes 65% KT Jugulaire ou sous/clavier flush HNF sans warfarine Médiane de Suivi : 120j Durée vie moyenne KT= 365j Durée KT sans complications= 167j Occlusion KT : 0,8 ‰ KT-jours occlusion lumière KT 13,2% récidivante 2,3% retrait KT pour TV ou occlusion 3,1% TV profonde : 1,2% Position extrémité KT  durée KT analyse multivariée oreillette Dte versus V Cave Sup p= 0,002 Schwarz RE Cancer 1997;79:1635-1640 Schwarz RE Ann Surg Oncol 2000;7:441-449

Epidémiologie thromboses KT centraux (3) USA cohorte prospective 11/98  11/99 351 KT chez 335 patients Cancer KT centraux insertion par veine périphérique Flush NaCl 9‰ Médiane de durée KT : 15j [1 – 487j] Retrait KT pour complication : 115/351 33% 11 ‰ KT-jours Retrait KT pour TV superficielle, TV profonde, occlusion KT : 49/351 14% 4,6 ‰ KT-jours Walshe LJ J Clin Oncol 2002;20:3276-3281

Epidémiologie thromboses KT centraux (4) USA 04/99  09/00 Strategic HealthCare Programs National Database KT centraux en traitement à domicile 50 470 patients soit 2,8 106 KT-jours Dysfonction KT (perte de perméabilité) : 0,83 ‰ KT-jours Moureau N JVIR 2002;13:1009-1016

Thromboses de KT veineux centraux chez cancéreux Types de Thromboses et conséquences Thrombose du KT en fourreau autour KT  facteur de risque d’infection du cathéter extrémité KT  dysfonction KT : perfusion ou prélèvement TV centrale liée KT  TVP (a)symptomatique et/ou EP Incidence TV centrales symptomatiques 0,02  0,92 /1000 j durée vie KT Facteurs de risque  KT : 2 - 3 lumières > 1 lumière position KT distale de VC Sup ou oreillette Dte tumeur thoracique soins inappropriés à domicile chimiothérapie haute dose et injection  souches KT d’aphérèse et Ttt par GM-CSF perfusion IV IL-2 Bona RD Semin Thromb Haemost 1999;25:147-155

Facteurs de risque de thromboses KT centraux (1) Dysfonction préalable du cathéter : difficulté d’aspiration KT sous-clavier gauche extrémité KT contre paroi externe VC sup Extrémité KT : veine cave sup > oreillette Dte Diamètre KT : triple lumière > double lumière > simple lumière Tumeur intrathoracique Mais définition variable TV KT phlébographie recours administration urokinase sur KT gros bras ipsilatéral retrait du KT pour thrombose Mandala M Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003;48:65-80

Facteurs de risque de thromboses KT centraux (2) Facteurs liés au cathéter Structure chimique KT Diamètre KT Nombre de lumières Position extrémité KT Côté insertion Technique d’insertion Insertion préalable KT Infection liée KT Verso M, Agnelli G J Clin Oncol 2003;21:3665-3675

Prophylaxie TV liées KT centraux Warfarine à faible dose

Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : warfarine faible dose Essai prospectif, randomisé, ouvert KT veineux central + chambre implantable : flush héparine, prélèvements sanguins Warfarine 1mg/j débutée 3 j avant insertion  90 j : TP-INR modifié 4/42 9,5 % phlébographie Mb Sup J 90 si anorexie Warfarine (n=42) Contrôle (n=40) TVP phlébo J90 4/42 9,5 % p < 0,001 15/40 37,5 % RRR : 75 % RRAbsolu : 28 % [9,7 - 44,5 %] Nb patient Tt : 3,6 [2,25 - 10,3] TVP sympto/TVP phlébo 4/4 10/15 Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428

Protocole (1) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose fixe Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mg Administration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KT pendant durée du KT Surveillance TP/INR - 1ère semaine : hypersensibilité warfarine - mensuelle - si anorexie Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428

Warfarine faible dose Essai prospectif, randomisé, double aveugle, contrôlé, multicentrique KT central cancer 03/99  07/02 Protocole : Warfarine 1mg/j 1ère administration ≤ 72h insertion arrêt si thrombopénie ≤ 20 000/mm3 TVP symptomatique 11/255 4% Délai survenue thrombose médiane 92j Warfarine Contrôle TVP symptomatique 6/130 4,6% NS 5/125 4,0% Occlusion KT recours thrombolyse locale 8 11 Retrait KT pour dysfonction 4 8 Complication KT + TVP Symptomatique 18/130 13,8% NS 24/125 19,2% Hémorragies mineures et majeures NS Interruption du traitement pour thrombopénie ≤ 20 000/mm3 191/255 75% Couban S ASH 2002

Prévention MTEV : Chimiothérapie K sein métastatique stade IV Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle Warfarine : 1 mg/j pour 6 semaines Levine MN Lancet 1994;343:886-889 puis ajustement dose INR : 1,3 - 1,9 pour durée chimiothérapie Warfarine (n=152) Placebo (n=159) KT veineux central 4 7 Dose Warfarine 2,6 ± 1,2 mg/j INR 1,5 ± 0,3 aléatoire durée exposition risque 199 ± 126 j 188 ± 137 j MTEV TVP 0 6 EP 1 1 symptomatique 1/152 0,7 % p = 0,031 7/159 4,4% RRR : 85% RRAbsolu : 3,7% [0 - 8,2 %] Nb patient Tt : 27 [12 - 7797] Hémorragies majeures 1 NS 2 Survie 57% NS 63%

Protocole (2) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mg Dés début chimiothérapie Administration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semaines maintien INR < 2 fréquence TP-INR : 2 semaines Puis ajustement dose pour obtenir TP-INR cible= 1,5 intervalle [1,3 - 1,9] dose moyenne : 2,6 mg/j fréquence TP-INR : 1 semaine Poursuite pendant durée de chimiothérapie (6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cure Levine MN Lancet 1994;343:886-889

Registre KT centraux  prophylaxie par warfarine UK cohorte prospective 01/93 – 12/94 949 cathéters tunnélisés chez 832 patients – médiane d’âge : 59 ans cancers digestifs Prophylaxie : flush HNF + warfarine 1mg/j : 100% Durée vie moyenne KT : 122j Occlusion KT : urokinase locale : 2% Thrombose nécessitant retrait KT : 4,7% ou 0,4 ‰ KT-jours douleur épaule retardée (4,8%)  association avec thrombose p< 0,0001 Position extrémité KT  retrait du KT pour complications oreillette Dte 10/160 3,8% p= 0,003 V Cave Sup 86/569 15% RR*= 2,6 [1,3 - 5,1] *Analyse multivariée Nightingale CE Eur J Cancer 1997;33:398-403

Prophylaxie KT par Warfarine: enquête de pratique Enquête rétrospective : Albuquerque USA prophylaxie KT par Warfarine 03/1997 à 03/1998 4/39 10% 04/1998 information aux médecins 07/1998 à 12/1998 7/35 20% NS 03/99 infirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/j “protocole médecin-indépendant” 03/1999 à 12/1999 41/43 95% p< 0,001 Confusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou Cancérologue Oubli Thrombose veineuse confirmée par phlébographie avec Warfarine : 0/52 versus sans Warfarine : 4/65 (6%) p= 0,06 Carr KM J Clin Oncol 2000;18:3665-3667

Interaction : Warfarine  Fluorouracile Essai I : 07/99  08/01 95 patients consécutifs INR  métastases hépatiques : 43% Warfarine 1mg/j 1ère administration ≤ 24h insertion Chimiothérapie 5FU  protocole INR  2 31/95 33% 12/41 M+ hépatiques 29% INR 2 ↔ 3 6 6% INR 3 ↔ 5 18 19% INR  5 7 7% Hémorragies 8/95 8% 7/8 INR > 1,5 [1,3 ↔ 8,8] épistaxis 6 hématurie 2 Aucun lien : métastases hépatiques  INR ou hémorragies Essai II : 04/00  08/02 50 patients INR  métastases hépatiques : 78% Chimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatine INR > 1,5 25/50 50% délai médian ↑ INR : 69j [14 – 160j] INR 3 ↔ 6 4 8% délai résolution INR après arrêt warfarine : 48h INR  6 4 8% Masci J Clin Oncol 2003;21:736-739 Magagnoli M Ann Oncol 2003;14:959-960

Prophylaxie TV liées KT centraux Warfarine versus HBPM

KT central : Warfarine versus Nadroparine Essai prospectif, randomisé, ouvert, multicentrique Nadroparine 2850 U/j Warfarine 1mg/j TVP phlébographiques 3 mois 6/21 28,6% NS 4/24 16,7% Hémorragies majeures NS Mismetti P Haematologica 2003;88:67-73

Prophylaxie TV liées KT centraux HBPM

Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : HBPM Essai prospectif, randomisé, ouvert KT veineux central sous-clavier + chambre implantable : flush héparine  1/semaine Daltéparine Fragmine® 2500 UI sc/j débutée 2h avant insertion  90 j phlébographie Mb Sup Daltéparine (n=16) Contrôle (n=13) TVP sous-clavière 1/16 6% p=0,002 8/13 62% RR : 6,75 [1,05 - 43,58] RRRelatif : 90% RRAbsolu : 55% [21 - 77%] Nb patient Tt : 1,8 [1,3 - 4,7] Hémorragies 0 0 Comité éthique : arrêt prématuré essai  bénéfice observé Monreal M Thromb Haemost 1996;75:251-253

PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (1) Essai ouvert, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique (Canada-Australie) Inclusion âge < 16 ans ; poids > 5 kg puis < 5 kg Exclusion ATCD MTEV récente (6 semaines) pose KT sur site antérieur de thrombose indication Ttt anticoagulant TIH thrombopénie, risque hémorragique insuffisance rénale, insuffisance hépato-cellulaire Protocole Réviparine : administration 2x/jour âge  3 mois 30 UI/kg 2x/jour âge < 3 mois 50 UI/kg 1ère administration ≤ 5 jours insertion Taille population nécessaire : n= 600 Massicotte P Thromb Res 2003;109:101-108

PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (2) Caractéristiques de la population âge = 6 ± 5 ans ; poids = 25 ± 21 kg ; < 3 mois ou < 5 kg n= 9 5% cancer : 50% cardiopathie congénitale : 22% Cathéters centraux site pose : membre supérieur : 88% durée KT : < 5 j (25%) ; 5 - 30j (32%) ; > 30j (43%) < 5j : post-op chirurgie cardiaque : risque hémorragique accru Antithrombotiques associés flush HNF : 59% thrombolyse locale : 7% antiplaquettaires : 90% Massicotte P Thromb Res 2003;109:101-108

PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (3) Résultats : arrêt prématuré sur demande sponsor (taille prévue n= 600) Réviparine n= 92 Contrôle n= 94 activité anti-Xa (4h) n= 73 0,14 UI aXa/ml délai 1ère injection et pose KT 2,6 jours TVP phlébographique ou sympto 11/78 14,1% NS 10/80 12,5% J30 ± 14j = 44j TEV sympto 3 3 Hémorragies majeures 0/90 0,0% NS 1/94 1,1% Mortalité globale 0/92 0,0% NS 2/94 2,1% Infection 39/92 42,4% 52/94 55,3% fièvre, gastroentérite, sepsis, leucocytose p= 0,08 Massicotte P Thromb Res 2003;109:101-108

PROTEKT : KT central, pédiatrie : Réviparine (4) Résultats : arrêt prématuré sur demande sponsor (taille prévue n= 600) Incidence cumulée TEV asymptomatiques et symptomatiques détectées par phlébographie jusqu’à 44 jours après pose du cathéter central chez enfants d’âge > 3 mois 13,0% Incidence TEV symptomatiques 3,8% Massicotte P Thromb Res 2003;109:101-108

KT central : Daltéparine (1) Essai phase III 08/99  01/01 double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique Cancers (leucémies exclues) KT central Protocole : Daltéparine 5000 UI/j versus placebo 1ère administration ≤ 5 jours insertion  16 semaines Flush HNF autorisés Critères évaluation : - TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique sauf thrombolyse locale - Retrait KT pour obstruction Hypothèse : placebo 30%  HBPM 12% perte : 15% n= 290 + 145 Ttt Accompli : 67% patients  progression maladie ou effets autres Ttt Reichardt P ASCO 2002

KT central : Daltéparine (2) ≤ 5 jours insertion  16 semaines Ttt Accompli : 67% patients  progression maladie ou effets autres Ttt Daltéparine 5000 UI/j Placebo Critères évaluation 11/294 3,7% NS 5/145 3,4% TEV symptomatique Retrait KT pour obstruction Hypothèse 12% ← 30% Hémorragies majeures 2/285 0,7% NS 2/140 1,4% Reichardt P ASCO 2002

Prophylaxie TV liées KT centraux HNF flush

Héparines  IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1) Flush héparine NF : 10 UI/ml 100 UI/ml 1000 UI/ml 5000 UI/ml Quelle dose héparine NF ? Efficacité versus Flush NaCl 9 °/°° ? Voie administration héparines : IV KT ou Sc ? caillot développement face externe du KT : manchon anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire pour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KT Stephens LC Transfus Sci 1997;18:187-193

Héparines  IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2) Innocuité des flushs ?  Complications heparin flush syndrome monitoring inadéquat, surdosage, hémorragie thrombopénie induite par héparine ± thrombose incompatibilité médicamenteuse entre héparine et : pénicilline G, méthicilline morphine gentamicine, vancomycine érythromycine tétracycline Stephens LC Transfus Sci 1997;18:187-193

Prophylaxie TV liées KT centraux risque de TIH

KT centraux : TVP mb sup  TIH (1) Essai rétrospectif : cas-contrôle : Hamilton Cas de TIH : cas consécutifs rétrospectifs 1980-1998 (n= 260) critères TIH : SRA+ (100%) ; thrombopénie relative  50% (93,5%) thrombopénie < 50% et thrombose ou lésion cutanée (6,5%) KT central : 145/260 dans 15j précédant TIH Contrôles non TIH : KT central, surveillance systématique Mb Inf, monitoring plaquettes, recherche biologique TIH si suspicion clinique - prophylaxie PTH - screening TVP en réanimation par EDV 2x/semaine Thrombose Mb Sup liée TIH TVP proximale Mb sup : brachiale, axillaire, sous-clavière, jugulaire int survenue > J5 après héparine + thrombopénie + AC de TIH Hong AP Blood 2003;101:3049-3051

KT centraux : TVP mb sup  TIH (2) TVP Mb Sup symptomatique TIH 14/260 5,4% p < 0,0001 PTH 0/637 0,0% Réanimation 3/261 1,1% p= 0,007 TVP Mb Sup et KT central TIH et KT 14/145 9,7% p= 0,0003 TIH sans KT 0/115 0,0% PTH, Réa et KT 3/484 0,6% p < 0,0001 OR= 17,1 [4,9 - 60,5] si KT la TIH majore risque de TV membre supérieur Hong AP Blood 2003;101:3049-3051

KT centraux : TVP mb sup  TIH (3) TIH et TVP Mb Sup symptomatique selon côté insertion KT KT Droit KT Gauche n= 140 n= 5 TVP Mb Sup Droite 12 0 p= 0,011 TVP Mb Sup Gauche 0 2 14/14 survenue homolatérale cathéter veineux central Hong AP Blood 2003;101:3049-3051

Recommandations pour prévention MTEV chez les patients cancéreux médicaux Indication Prophylaxie  Cathéter veineux central 1) Warfarine 1mg/j si échec 2) Fragmine® 2500 UI/j  Patient ambulatoire Warfarine faible dose ATCD MTEV INR cible : 1,5 [1,3 - 1,9] compression par masse pelvienne chimiothérapie  Patient alité HNF ou HBPM Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136

Prophylaxie TV liées KT centraux méta-analyses

Héparines  KT centraux : Méta-analyse 12 essais 1979 - 1996 : KT centraux NPT KT centraux et Art Pulm recouverts héparine KT centraux : Héparines IV KT ou SC risque TVP sur site de KT Fassolt 79 HNF IV KT 5000 UI/12h RR= 0,56 [0,22 - 1,43] Brismar 82 HNF IV KT 5000 UI/6h RR= 0,38 [0,02 - 8,78] Monreal 96 Daltéparine SC 2500 UI/j RR= 0,10 [0,15 - 0,71] risque thrombose de KT Smith 91 HNF IV KT 50 UI/12h RR= 0,50 [0,05 - 4,90] Randolph AG Chest 1998;113:165-171

Prophylaxie thromboses KT centraux: méta-analyse Cancer risque de thrombose veineuse liée cathéter warfarine faible dose RR= 0,25 [0,09 - 0,70] daltéparine RR= 0,10 [0,01 - 0,71] risque hémorragique non modifié Klerck CP Arch Intern Med 2003;163:1913-1921

Occlusion de KT central thrombolyse locale

Flush : Héparine versus Urokinase (1) Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, 2 centres KT Hickman : double lumière ; Patients : greffe moelle ; chimio en oncohémato Flush 2x/semaine : Urokinase 2500U/ml vs HNF 10 UI/ml 1er flush ≤ 48h après pose du KT Suivi : 8,5 semaines [2 - 13 semaines] Solomon B Eur J Cancer 2001;37:2379-2384

Flush : Héparine versus Urokinase (2) Flush 2x/semaine Urokinase 2500 U/ml HNF 10 U/ml Suivi : 8,5 semaines Septicémie 8/52 15% 9/48 19% Infection d’orifice cutané KT 27/52 52% 28/48 58% Thrombose septique* 2/52 4% 4/48 8% Occlusion lumière 30/52 58% 30/48 62% TV symptomatique confirmée 8/52 15% 6/48 12% complications 40/52 77% 40/48 83% Retrait du KT pour complications 8/52 15% 10/48 21% *TV + bactériémie + fièvre Solomon B Eur J Cancer 2001;37:2379-2384

Flush : Héparine versus Urokinase (3) Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase III 07/97  12/98 KT tunnellisé ou chambre implantable Patients : pédiatrie onco-hémato (médiane d’âge = 4,5 ans) Flush 2x/mois : Urokinase 5000U/ml vs HNF 100 UI/ml 1er flush ≤ 7ème jour après pose du KT Suivi : médiane = 4,5 mois Dillon J Clin Oncol 2004;22:2718-2723

Flush : Héparine versus Urokinase (4) Flush 2x/mois Urokinase 5000 U/ml HNF 100 U/ml Suivi : 4,5 mois n= 284 n= 284 Occlusion KT 23% p= 0,02 31% Délai 1ère occlusion KT 1,7 ‰ KT-j p= 0,003 2,8 ‰ KT-j - chambre implantable 1,23 ‰ KT-j p= 0,03 2,2 ‰ KT-j - KT tunnellisé 2,3 ‰ KT-j p= 0,03 3,7 ‰ KT-j Délai 1ère infection KT 1,6 ‰ KT-j p= 0,05 2,2 ‰ KT-j - chambre implantable NS KT tunnellisé 2,6 ‰ KT-j p= 0,04 3,9 ‰ KT-j Chambre implantable KT tunnellisé Occlusion et/ou infection 9% p < 0,001 23% complications nécessitant retrait KT Dillon J Clin Oncol 2004;22:2718-2723

Occlusion KT : Urokinase versus TPA KT dysfonctionnement + occlusion radiologique N= 50 cathéters Protocole : TPA 2 mg versus Urokinase 10 000 U incubation 2h, 2ème dose si nécessaire TPA Urokinase Fonction restaurée KT 25/28 p= 0,013 13/22 Disparition occlusion Rx 17/28 p= 0,042 7/22 Disparition occlusion avec 1 dose 13/28 p= 0,036 4/22 Haire WD Thromb Haemost 1994;72:543-547

Essai COOL 1 : efficacité TPA versus placebo Occlusion KT (1) Essai phase III, double aveugle, multicentrique Types de KT : lumière simple ou multiple insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse sauf hémodialyse Dysfonctionnement KT après période fonction normale  48h prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographique Protocole TPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placebo versus Placebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mg incubation de chaque dose pendant 2 h Ponec D J Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955

Essai COOL 1 : efficacité TPA versus placebo Occlusion KT (2) Population : 149 patients Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion 1ère dose TPA Placebo 51/69 74% p < 0,0001 12/70 17% 1ère dose  2ème dose TPA, TPA Placebo, TPA 62/69 90% 54/70 77% 1ère dose  2ème dose  3ème dose TPA, TPA, placebo Placebo, TPA, TPA 90% 90% Ponec D J Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955

Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (1) Essai ouvert, multicentrique, simple bras Types de KT : lumière simple ou multiple insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse sauf hémodialyse Dysfonctionnement KT après période fonction normale  48h prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographique Protocole TPA 2mg, incubation pendant 2h puis si nécessaire TPA 2mg Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:317-324

Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (2) Tolérance (n = 995 patients) Hémorragie intra-crânienne J5 0/995 0% [0,0 - 0,4%] Hémorragies majeures J5 3/995 0,3% [0,1 - 0,9%] Thrombo-embolie Art/Veineuse J5 0/995 0% [0,0 - 0,4%] Efficacité (n = 995 patients) Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion 1ère dose TPA 747/976 76% 2ème dose TPA 844/968 87% Réocclusion à J30 26% Prophylaxie ??? Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:317-324

Préparation du TPA 2mg : Occlusion de KT Présentation TPA : lyophilisats 50mg et 100 mg Reconstitution avec H20 : 1mg/ 1 ml Conditionnement en seringue stérile de 10 ml contenant 2 ml de TPA Stockage - 20°C Stabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 mois Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:317-324

Recommandations COMEDIMS Prophylaxie primaire thrombose de KT : possible Warfarine HBPM si échec warfarine ou interaction (INR ↑) Prophylaxie secondaire thrombose de KT : nécessaire après occlusion de KT Occlusion de KT : thrombolyse locale urokinase < tPA disparition programmée urokinase Rôle des flush HNF ? : flush NaCl 9 ‰

Thromboses de KT veineux centraux chez cancéreux Traitement curatif Thrombose extrémité KT : dysfonction KT lors perfusion ou prélèvement 1) Instillation dans KT : Urokinase 5000 ou 10 000 U pour 30 à 120 mn t-PA 2 mg pour 2 h 2) Perfusion : Urokinase 40 000 U/h pendant 6 à 12 h TV centrale liée KT : TVP (a)symptomatique et/ou EP 1) KT indispensable  Perfusion du KT : Urokinase 500 à 2000U/kg/h héparine puis AVK [INR 2-3] 2) retrait KT  héparine  AVK 3) maintien du KT  héparine puis AVK Bona RD Semin Thromb Haemost 1999;25:147-155