Méthodologies spécifiques à l’enfant Dr Corinne Alberti Unité d’Épidémiologie Clinique hôpital Robert Debré

Justifications de la recherche thérapeutique en pédiatrie Spécificités propres de l ’organisme humain en développement Devenir des médicaments dans l ’organisme Influence de la maturation sur les effets des médicaments Indications propres à l ’enfant Effets secondaires particuliers

Problématique En pédiatrie, beaucoup de médicaments n’ont pas été évalués (pharmacocinétique, efficacité, effets indésirables) Considérations financières : marché de l ’enfant trop limité, investissement pas suffisamment rentable Problèmes d’effectifs : Difficultés propres de l ’évaluation des médicaments en pédiatrie Refus des parents, en particulier les témoins non malades Faible incidence de nombreuses maladies Faible nombre d ’équipes universitaires Participation de praticiens hospitaliers: charge de travail supplémentaire

Contexte des essais cliniques Un plan expérimental approprié comprend Une échantillon de taille « suffisante » et une puissance statistique satisfaisante Le contrôle des biais (randomisation, aveugle, groupe contrôle) Le nombre de participants Doit être suffisant pour fournir une réponse suffisamment précise à la question posée Être minimal pour répondre à la question

Le risque ou l’habitude Thus, investigators who wish to test new treatment for rare diseases, tend to conduct either single arm studies or comparative studies using historical controls.

Définition des essais cliniques de petits effectifs Ce sont des essais menés et analysés avec un nombre de patients inférieur à celui que l’application des règles méthodologiques les plus communes ferait considérer comme nécessaires pour répondre à l’objectif de l’étude Ne s’applique pas aux phases I et II où les petits effectifs sont la règle (méthodologiquement adapté à l’objectif de l’étude) Cela concerne les essais visant à établir la preuve de l’existence d’un effet donné que ce soit en terme d’efficacité ou de tolérance

Situations où les effectifs peuvent être réduits Maladies rares Certaines populations (ex : astronautes) Patients au stade terminal d’une maladie (cancérologie) Patients en incapacité (psychiatrie, pédiatrie) Des traitements adaptés individuellement Des environnements isolés Des situation urgentes Des ressources limitées L’expérimentation animale

Maladie rare (1) Seuil admis en Europe : 1 personne atteint/2000 Pour la France, moins de 30 000 personnes pour une maladie donnée Le statut de maladie rare peut être instable, rare dans 1 région, fréquente dans une autre La lèpre est rare en France, fréquente en Afrique Centrale La thalassémie est rare dans le nord de l’Europe, fréquente sur le pourtour méditerranéen Certaines maladies fréquentes ont des variantes rares

Maladie rare (2) Origine des maladies rares Caractéristiques 80% de maladies génétiques, 6 à 7 000 maladies génétiques et 5 nouvelles sont décrites par semaine dans littérature médicale. Quelques maladies infectieuses, auto-immunes et de cause inconnue. Caractéristiques Maladies graves, chroniques, évolutives, où le pronostic est en jeu.

Médicament orphelin Médicaments destinés au traitement des maladies qui sont si rares que les promoteurs sont peu disposés à les développer dans les conditions habituelles de commercialisation et qui répondent à des besoins de santé publique Il peut s’agir d’indications orphelines

Quelques concepts de base Généralement ces essais sont conduits du fait de contraintes extérieures et non par choix Les exigences générales doivent être les mêmes que pour les essais plus larges Plan expérimental soigné : un critère de jugement défini, des mesures de bases pour mesurer le changement et un suivi Analyse appropriée Afin de donner une mesure raisonnable de l’effet de l’intervention …Voire le plan expérimental doit être encore plus soigné

Conditions de succès des essais à petits effectifs Maladie ou condition ayant une histoire naturelle bien définie avec peu de variabilité Les effets pharmacodynamiques directement liés à la physiopathologie Bons modèles non-humains disponibles L’intervention a un effet large sur l’efficacité, produit une relation prévisible de type dose-effet et a déjà été appliquée dans une condition liée à la condition testée

Conditions d’échecs des essais à petits effectifs Les maladies complexes avec un critère de jugement très variable (ex: maladie athéromateuse) Traitements ayant peu d’effets in vitro Situation où le risque de décès est élevé Chirurgie où beaucoup trop de facteurs de confusion

Difficultés des essais de petits effectifs Le risque de ne pouvoir conclure alors que la différence entre les modalités de traitement comparées existent du fait de la grande variabilité des fluctuations aléatoires. La nécessaire prudence dans l’extrapolation des résultats observés à l’ensemble de la population susceptible de recevoir le traitement si les conditions ultérieures d’utilisation s’écartent trop de la situation expérimentale. La quasi-impossibilité de prise en compte de covariables dans l’analyse de la réponse au traitement.

Difficultés des essais de petits effectifs L’absence parfois de mécanisme biologique explicite permettant de s’appuyer sur un critère objectif ou marqueur biologique permettant d’étayer les résultats Le contexte très particulier du fait de l’absence d’autre alternative, la relation privilégiée patient ou associations de patients – médecin, absence de toutes données antérieures sur la variabilité des critères envisagés et les risques encourus : sources de biais

Méthodes classiques d’évaluation

L’essai contrôlé, randomisé, en double insu L’essai randomisé mené sur 2 groupes parallèles est actuellement (et depuis plus de 30 ans) le modèle de référence. Privilégier le recrutement multicentrique national voire international.

La réduction du nombre de sujets passe par une réduction de la variabilité de la réponse Celle-ci peut être obtenue par les méthodologies suivantes

Essai croisé (« cross-over ») Le plan d’expérience croisé a pour avantage de réduire la variance de la mesure de l’effet traitement par rapport au plan en groupes parallèles. Effectif moindre du fait de la moindre variabilité intra-sujet par rapport à la variabilité inter-sujets

Essai croisé (« cross-over ») Concrètement l’essai croisé n’est utilisable que dans des situations particulières : maladie chronique évolution stable, critère de jugement intermédiaire, traitements dont les effets disparaissent rapidement à son arrêt, efficacité d’apparition rapide Ex : l’hypertension artérielle, l’épilepsie, les maladies psychiatriques

Plan factoriel Pour évaluer simultanément les effets propres de 2 traitements et leurs effets antagonistes ou synergiques Ex, plan factoriel 2x2 concernant 2 produits A et B comprend 4 bras : A + B, A + placebo de B, placebo de A + B, placebo de A + placebo de B Le bénéfice en terme de puissance dépend du degré d’interaction entre les 2 traitements

Le plan additionnel ou « add-on design » Les patients bénéficient tous du traitement de référence. Sous ce celui-ci ou au décours, randomisation entre traitement additionnel étudié versus placebo Suppose que traitement de référence et traitement testé ont des mécanismes d’action différents

Le plan de retrait aléatoire ou « randomized withdrawal design » Tous les patients reçoivent initialement le traitement testé mais seuls les répondeurs poursuivent l’essai : ils sont tirés au sort poursuite ou placebo et sont suivis jusqu’à l’apparition de la rechute où ils sont remis sous traitement efficace Réduction de la période sous placebo et exposition au placebo que les répondeurs : optimisation de la possibilité d’observer l’effet du traitement chez les répondeurs

Le plan d’échappement précoce ou « early escape » Les patients sont sortis de l’étude s’ils sont en échec qui est défini a priori. L’évaluation porte sur le taux d’échec et minimise la durée d’exposition à un traitement inefficace.

Nouvelles méthodes

Essais séquentiels Conduite et analyse séquentielle des données Permet un arrêt précoce de l’essai, avant le nombre de sujets pré-déterminé Le nombre et la fréquence des analyses sont planifié a priori pour garantir les risques d’erreur de type I et II Mise en place de règles d’arrêt

Règles d’arrêt: question d’éthique (1) Dilemme éthique: besoins collectifs = obtenir de l'essai le plus d'informations possibles de l’essai besoins individuels = prescrire à chaque malade inclus le traitement le plus efficace Concept d'équilibre ou d'incertitude clinique traduit l'absence de préférence des investigateurs lors de la planification de l'essai.

Règles d’arrêt: question d’éthique (2) Une fois les inclusions débutées: Informations accumulées Tendance en faveur ou en défaveur du traitement expérimenté Néanmoins, malgré ces nouvelles observations, aucune modification dans le schéma de l’essai

Pourquoi arrêter un essai clinique? Le nouveau traitement a été jugé efficace par des experts Le nouveau traitement a été jugé non efficace par des experts Effets secondaires importants ou toxicité trop élevée Rythme d’inclusion trop faible La réponse à la question posée dans l’essai devient connue par une autre source La question posée devient moins importante Pas assez de ressources financières pour poursuivre l’essai

Règles d’arrêt : 1ère approche (3) Fréquentiste: basée sur l’approche des tests d’hypothèses statistiques de Neyman et Pearson deux hypothèses : « hypothèse nulle »: privilégiée et conservatrice en terme thérapeutique « hypothèse alternative »: bénéfice de nouveau traitement. Risques de type I (sur l’ensemble des analyses intermédiaires) et II : à fixer à l’avance

Règles d’arrêt : 2ème approche (4) Bayesiens: estimation Choix de la distribution a priori Règles d’arrêt basée sur la distribution a posteriori ou sur la distribution prédictive du paramètre d’intérêt

Approche fréquentiste vs bayesienne Suppose que le paramètre d’intérêt est inconnu mais fixe Estimation de ce paramètre avec un intervalle de confiance Bayesienne Suppose que le paramètre d’intérêt est inconnu et qu’il est aléatoire Distribution a posteriori basée sur les données accumulées et la densité a priori

Approche fréquentiste vs bayesienne Nombre de sujets Basé sur l’erreur de type I et II et l’effet du traitement attendu Données accumulées Règles d’arrêt Basées sur la statistique de test de Newman et Pearson Basées sur la distribution a posteriori du paramètre ainsi que la distribution prédictive de celui-ci Analyses intermédiaires Le nombre d’analyses intermédiaires est déterminé au début de l’essai afin de contrôler l’erreur de type I total Pas de nombre limite d’analyses intermédiaires, l’inférence bayesienne n’est nullement atteinte par la répétition

Les méthodes Phase I ou II Phase I ou II Phase II (A) Phase II (A) Phase II (B) ou III Phase II (B) ou III Recherche de Recherche de Non comparatif Non comparatif Comparatifs Comparatifs dose dose Fr Fr é é quentiste quentiste • • « « designed designed • • Deux Deux é é tapes ( tapes ( Gehan Gehan 61) 61) Test triangulaire (Whitehead 92) based based » » • • Multi Multi - - é é tape (Fleming 82) tape (Fleming 82) • • Optimal 2 Optimal 2 é é tapes (Simon tapes (Simon Fonctions de consommation • • Arbre binaire Arbre binaire 89) 89) ( ( O O ’ ’ Quiglet Quiglet et et Essais Flexibles/Adaptatifs • • Test triangulaire discret Test triangulaire discret Reiner Reiner 98) 98) ( ( Bellisant Bellisant et al. 90) et al. 90) N-of-1 trial Bayesien Bayesien • • Distribution a Distribution a • • Crit Crit è è re binaire (Berry 89 re binaire (Berry 89 • • Crit Crit è è re binaire re binaire posteriori posteriori et Zohar et et Zohar et Chevret Chevret 03) 03) (Berry 89 et (Berry 89 et • • Distribution Distribution Whitehead 92) Whitehead 92) pr pr é é dictive dictive • • Crit Crit è è re censur re censur é é (Zohar et (Zohar et ( ( Spiegelhalter Spiegelhalter et al. et al. Chevret Chevret 01) 01) 94) 94)

Essais comparatifs: Test triangulaire(1) Test triangulaire: Whitehead 1983 Objectif: permettre un arrêt précoce lorsque l’un des deux bras de randomisation (Expérimental et contrôle) est supérieur à l’autre Hypothèses H0: pe=pc H1: pe>pc

Essais comparatifs : Test triangulaire(2) Cas discret Bras Expérimental Bras Contrôle Total Nombre d’inclus ne nc n Nombre de succès se sc s

Essais comparatifs : Test triangulaire(3)

Exemple (1) Évaluation de l’apport de l’HSHC dans la prévention des DBP chez le prématuré enter 24 et 28 semaines d’aménorrhée Hypothèses Alpha = 5% Bêta = 20% Baisse de 25% à 15% chez les survivants de l’incidence de DBP (sachant la mortalité de 20%), soit baisse de 40% à 32% du taux d’événements Situation unilatérale Inclusion de 470 x 2 prématurés

En fonction des hypothèses précédentes et la planification de 10 analyses intermédiaires, voici les frontières du triangle

Exemple 2 Évaluation de l’apport des amnioéchanges dans le laparoschisis versus attitude classique sur un critère combiné où le succès est défini par intubation moins de 7j ou nutrition parentérale moins de 30j Hypothèses Alpha = 5% Bêta = 10% Augmentation de 15% à 40% du taux de succès Situation bilatérale Inclusion de 55 x 2 enfants

En fonction des hypothèses précédentes et la planification de 6 analyses intermédiaires, voici les frontières du triangle

Fonction de consommation du risque de type I Répétition des tests conventionnels lors des analyses intermédiaires avec les seuils ajustés au nombre de répétition de ceux-ci : procédure de O’Brien et Fleming alpha-spending function de Lan & DeMets

Les essais flexibles Extension des essais séquentiels dans lequel le plan expérimental et/ou schéma thérapeutique sont modifiés en fonction des données de l’étude ou d’études extérieures. En cours d’essai, lors d’étapes planifiées, le protocole peut être modifié sous réserve que le risque d’erreur de type 1 conditionnellement aux observations disponibles ne soit pas modifié

Les méthodes de randomisation adaptatives (essais adaptatifs) Répondent au souci éthique d’attribuer le traitement le plus efficace à une majorité de patients inclus La méthode la plus connue est la méthode « play the winner » mais peu utilisée : Modèle de l’urne, initialement remplie d’un nombre égal de boules de 2 couleurs différentes (les 2 traitements à comparer). En fonction de la réponse de chaque patient inclus, le ratio d’allocation des traitements pour les patients suivants est modifié. Si c’est un succès, on ajoute une boule de la couleur correspondant au traitement reçu, en cas d’échec l’autre couleur

N-of-1 trial Le patient est son propre témoin, chaque patient recevant des paires de traitement sur des périodes consécutives selon des modalités d’allocation du cross-over (randomisé). Chaque séquence est répliquée plusieurs fois jusqu’à ce que le patient et son médecin soient convaincus du meilleur traitement. Plusieurs patients sont ainsi évalués. Les conclusions sont individuelles mais l’analyse s’effectue aussi sur l’ensemble des patients Mêmes limites que l’essai croisé

This design was employed in the evaluation of methylphenidate in routine practice for children with attention deficit disorder foetal acoustic stimulation as an adjunct to external cephalic version “N of 1” trials were encouraged at the 2000 Annual meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry’s which sponsoring a workshop “optimal strategies for developing and implementing psychopharmacological studies in preschool children”.

Approche Bayesienne Cette approche est subjective. Elle permet d’obtenir la probabilité que l’effet clinique soit dans un intervalle particulier (intervalle de crédibilité) Se sert d’une distribution de probabilité a priori pour déterminer la distribution a posteriori sachant les observations (théorème de Bayes) Permet des règles d’arrêt

Essais comparatifs: Approche bayesienne (1) Modèle statistique (Berry 89) Le taux de réponse, i, dans chaque bras est considéré comme aléatoire Distribution a priori Beta(ai,bi) Distribution a posteriori Beta(ai+ri,bi+ni-ri)

Essais comparatifs: Approche bayesienne (2) La différence entre les 2 bras Le différence entre les deux bras, D, est considérée comme aléatoire

Essais comparatifs: Règle d’arrêt Règle d’arrêt basée sur la distribution a posteriori de D

Exemples: Essais de phase III randomisés L’essai ORN: critère de jugement binaire Annane, D., Depondt, J., Aubert, P., Villart, M., Gehanno, P., Gajdos, P. and Chevret, S. (2004). "Hyperbaric Oxygen Therapy for Radionecrosis of the Jaw: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial From the ORN96 Study Group." J Clin Oncol. (in press)

L’essai ORN Objectif: Évaluer l’efficacité de l’oxygénothérapie hyperbare (OHB) sur la guérison à 12 mois de l’ostéoradionécrose mandibulaire, chez des malades âgés de plus de 18 ans, de stade I (OHB seule) ou de stade II (en association avec le traitement chirurgical) Le taux de succès attendu était de 30% dans le bras OHB et de 10% dans le bras placebo Nombre de sujets nécessaire=111 (avec ==0.05)

L’essai ORN: a priori (1)

L’essai ORN: a posteriori (1) Bras placebo: 37 sujets inclus dont 12 succès Bras OHB: 31 sujets inclus dont 6 succès IC 95%: 0.16-0.41 IC 95%: 0.11-0.36

L’essai ORN: a posteriori (2) IC 95%: -0.23;0.12

L’essai ORN: Distribution prédictive Distribution prédictive du nombre de succès sur le nombre de sujets restants à inclure dans l’essai

L’essai ORN: règles d’arrêt Basées sur la distribution a posteriori

Approche naturalistique Si peu de patients peuvent être évalués, alors il devient important que les informations soient correctement recueillies Privilégier les bases de données où les informations seront standardisées ainsi que les analyses pour prendre en compte la vraisemblable hétérogénéité des observations Post-marketting pour surveiller les changements entre la situation d’expérience et celle de prescription

Recommandations (1) Favoriser les protocoles multicentrique internationaux La qualité méthodologique soit être irréprochable La planification doit être soignée : objectifs précis, critères de jugement adaptés aux objectifs, suivi selon les bonnes pratiques, données validées et analyse planifiée Éviter la multiplication des expérimentations limitées non protocolisées

Recommandations (2) Toujours intégrer une composante prospective Toujours identifier des hypothèses de départ reposant sur un rationnel aussi développé que possible quitte à utiliser des méthodes flexibles S’assurer un comité indépendant Présenter les données individuelles de façon exhaustive et transparente Recommander systématiquement des suivis de cohorte de patients traités en cas d’obtention d’AMM à partir d’essais de petits effectifs

Recommandations (3) Ne jamais figer les règles du jeu Si une réponse était observée sur un critère inattendu Impliquer les associations de patients à tous les stades des études : aide au recrutement, facilite le recueil du consentement, rôle de conseil pour la faisabilité des examens prévus, diffusion des résultats Ne pas oublier l’intérêt direct du patient présent et futur

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